DNA甲基化在病理性瘢痕中的作用研究(2)
细胞因子及细胞通路在瘢痕的形成中扮演着重要的角色。大量研究证实TGF-β1是诱导成纤维细胞分化的关键细胞因子，TGF-β1信号通过Smads蛋白家族进行传递及调控，TGF-β1/Smads信号转导转导途径已被证实与瘢痕的形成密切相关[23，24]。CPG岛的甲基化可通过TGF-β/Smads通路影响疾病的发生[25]。Yang E[26]等人发现DNMT1在瘢痕成纤维细胞的细胞核内高表达，并在增生性瘢痕和正常皮肤间存在显著的差异，瘢痕成纤维细胞中DNMT1、TGF-β1较正常皮肤组升高，且Smad7降低，因此推测DNA甲基化可能通过TGF-β/Smads通路导致瘢痕形成。
3 瘢痕疙瘩与DNA甲基化
瘢痕疙瘩临床表现为高出周围正常皮肤，超出原损伤部位持续性生长的肿块，是一种良性纤维增生性肿瘤。瘢痕疙瘩的发病机制非常复杂，是多种细胞因子、细胞通路间共同作用所致。DNA甲基化在瘢痕疙瘩中起着举足轻重的作用[27]。季红等人[28]研究表明p16基因甲基化及其低表达可能参与瘢痕疙瘩中细胞周期、增殖的异常。亦有作者[29]报道瘢痕疙瘩成纤维细胞中存在某些基因的高甲基化，利用甲基化抑制剂5-氮杂-2-脱氧胞苷对某些基因的去甲基化作用并恢复表达，通过抑制TGF-β/Smad信号通路，而导致瘢痕疙瘩组织成纤维细胞发生凋亡。
, http://www.100md.com
RUNX家族成员包括RUNXl、RUNX2和RUNX3，RUNX3基因是一种抑癌基因，参与多种肿瘤的发生[30，31]。陈贵宗等[32]体外培养的瘢痕疙瘩成纤维细胞中RUNX3抑癌基因启动子区存在甲基化，因此推測抑癌基因启动子区的甲基化参与瘢痕疙瘩的形成。
CDC2L1基因主要参与细胞分裂周期调控[33]。有关研究表明CDC2L1基因在瘢痕疙瘩的形成中扮演重要角色[34]，研究者[35]发现瘢痕疙瘩成纤维细胞中，CDC2Ll基因启动子区CpG岛的高甲基化状态可导致其功能失活，CDC2Ll基因表达蛋白CDKllP58减少，下调细胞凋亡，进而导致瘢痕疙瘩的形成。
Garcia-Rodriguez[36]等人研究发现瘢痕疙瘩与正常皮肤间存在不同的甲基化基因，研究分析并证实这些基因中N-羟基-N'-3-吡啶基辛二酰胺、丁三酸甘油酯、环磷酸鸟苷依赖性蛋白激酶Ⅱ、前脑啡肽原4种主要调节分子参与了细胞增殖、凋亡和肿瘤抑制等过程，对瘢痕疙瘩的形成发挥着重要的作用。有学者[37]发现瘢痕疙瘩成纤维细胞中存在启动子区甲基化的调控。在瘢痕疙瘩组织和瘢痕疙瘩成纤维细胞中，共同差异性高表达的基因有STEAP1、SLC38A5、CRISPLD2和IL32，其启动子区间存在差异低甲基化，而共同差异性低表达的基因ALX1的启动子区存在差异高甲基化。在瘢痕疙瘩组织和瘢痕疙瘩成纤维细胞中STEAP1、SLC38A5和CRISPLD2的基因表达升高。
, 百拇医药
4 总结
综上所述，病理性瘢痕是一个多因素参与、多阶段的过程。DNA甲基化从影响蛋白表达等方面促进成纤维细胞转化、抑制细胞增殖进而影响瘢痕增生。但各因素间相互联系及相关调节机制目前仍不清楚。随着对DNA甲基化与病理性瘢痕发生相关性的不断探索，相信未来会为病理性瘢痕的诊治提供新途径。
参考文献：
[1]Safonov I.Pathological Scars(Keloid and Hypertrophic Scars)[M].Atlas of Scar Treatment and Correction.Springer Berlin Heidelberg，2012：97-160.
[2]Biao Hu，Mehrnaz Gharaee-Kermani，Zhe Wu.Epigenetic Regulation of Myofibroblast Differentiation by DNA Methylation[J].Am J Pathol，2010，177(1)：21-28.
, 百拇医药
[3]Zhang X，Hu M，Lyu X，et al.DNA methylation regulated gene expression in organ fibrosis[J].Biochim Biophys Acta，2017，1863(9)：2389-2397.
[4]Podolak-Popinigis J，Ronowicz A，Dmochowska M，et al.The methylome and transcriptome of fetal skin：implications for scarless healing[J].Epigenomics，2016，8(10)：1331-1345.
[5]Helliwell CA，Gonzalez-Bayon R.Epigenetics[J].Encyclopedia of Applied Plant Sciences，2017(2)：152-156.
, 百拇医药
[6]Hermann A，Gowher H，Jeltsch A.Biochemistry and biology of mammalian DNA methyltransferases[J].Cellular and Molecular Life Sciences，2004，61(19-20)：2571-2587.
[7]Edwards JR，Yarychkivska O，Boulard M，et al.DNA methylation and DNA methyltransferases[J].Epigenetics Chromatin，2017(10)：23.
[8]Bestor TH.The DNA methyltransferases of mammals[J].Human Molecular Genetics，2000，9(16)：2395-2402., http://www.100md.com(张益勋 胡逸萍 钟穗航 谢有富)
3 瘢痕疙瘩与DNA甲基化
瘢痕疙瘩临床表现为高出周围正常皮肤，超出原损伤部位持续性生长的肿块，是一种良性纤维增生性肿瘤。瘢痕疙瘩的发病机制非常复杂，是多种细胞因子、细胞通路间共同作用所致。DNA甲基化在瘢痕疙瘩中起着举足轻重的作用[27]。季红等人[28]研究表明p16基因甲基化及其低表达可能参与瘢痕疙瘩中细胞周期、增殖的异常。亦有作者[29]报道瘢痕疙瘩成纤维细胞中存在某些基因的高甲基化，利用甲基化抑制剂5-氮杂-2-脱氧胞苷对某些基因的去甲基化作用并恢复表达，通过抑制TGF-β/Smad信号通路，而导致瘢痕疙瘩组织成纤维细胞发生凋亡。
, http://www.100md.com
RUNX家族成员包括RUNXl、RUNX2和RUNX3，RUNX3基因是一种抑癌基因，参与多种肿瘤的发生[30，31]。陈贵宗等[32]体外培养的瘢痕疙瘩成纤维细胞中RUNX3抑癌基因启动子区存在甲基化，因此推測抑癌基因启动子区的甲基化参与瘢痕疙瘩的形成。
CDC2L1基因主要参与细胞分裂周期调控[33]。有关研究表明CDC2L1基因在瘢痕疙瘩的形成中扮演重要角色[34]，研究者[35]发现瘢痕疙瘩成纤维细胞中，CDC2Ll基因启动子区CpG岛的高甲基化状态可导致其功能失活，CDC2Ll基因表达蛋白CDKllP58减少，下调细胞凋亡，进而导致瘢痕疙瘩的形成。
Garcia-Rodriguez[36]等人研究发现瘢痕疙瘩与正常皮肤间存在不同的甲基化基因，研究分析并证实这些基因中N-羟基-N'-3-吡啶基辛二酰胺、丁三酸甘油酯、环磷酸鸟苷依赖性蛋白激酶Ⅱ、前脑啡肽原4种主要调节分子参与了细胞增殖、凋亡和肿瘤抑制等过程，对瘢痕疙瘩的形成发挥着重要的作用。有学者[37]发现瘢痕疙瘩成纤维细胞中存在启动子区甲基化的调控。在瘢痕疙瘩组织和瘢痕疙瘩成纤维细胞中，共同差异性高表达的基因有STEAP1、SLC38A5、CRISPLD2和IL32，其启动子区间存在差异低甲基化，而共同差异性低表达的基因ALX1的启动子区存在差异高甲基化。在瘢痕疙瘩组织和瘢痕疙瘩成纤维细胞中STEAP1、SLC38A5和CRISPLD2的基因表达升高。
, 百拇医药
4 总结
综上所述，病理性瘢痕是一个多因素参与、多阶段的过程。DNA甲基化从影响蛋白表达等方面促进成纤维细胞转化、抑制细胞增殖进而影响瘢痕增生。但各因素间相互联系及相关调节机制目前仍不清楚。随着对DNA甲基化与病理性瘢痕发生相关性的不断探索，相信未来会为病理性瘢痕的诊治提供新途径。
参考文献：
[1]Safonov I.Pathological Scars(Keloid and Hypertrophic Scars)[M].Atlas of Scar Treatment and Correction.Springer Berlin Heidelberg，2012：97-160.
[2]Biao Hu，Mehrnaz Gharaee-Kermani，Zhe Wu.Epigenetic Regulation of Myofibroblast Differentiation by DNA Methylation[J].Am J Pathol，2010，177(1)：21-28.
, 百拇医药
[3]Zhang X，Hu M，Lyu X，et al.DNA methylation regulated gene expression in organ fibrosis[J].Biochim Biophys Acta，2017，1863(9)：2389-2397.
[4]Podolak-Popinigis J，Ronowicz A，Dmochowska M，et al.The methylome and transcriptome of fetal skin：implications for scarless healing[J].Epigenomics，2016，8(10)：1331-1345.
[5]Helliwell CA，Gonzalez-Bayon R.Epigenetics[J].Encyclopedia of Applied Plant Sciences，2017(2)：152-156.
, 百拇医药
[6]Hermann A，Gowher H，Jeltsch A.Biochemistry and biology of mammalian DNA methyltransferases[J].Cellular and Molecular Life Sciences，2004，61(19-20)：2571-2587.
[7]Edwards JR，Yarychkivska O，Boulard M，et al.DNA methylation and DNA methyltransferases[J].Epigenetics Chromatin，2017(10)：23.
[8]Bestor TH.The DNA methyltransferases of mammals[J].Human Molecular Genetics，2000，9(16)：2395-2402., http://www.100md.com(张益勋 胡逸萍 钟穗航 谢有富)