舒林酸抗肿瘤作用的研究进展(1)
摘 要：舒林酸作为一种非甾体类抗炎药，近年来研究发现，非甾体类抗炎药除了环氧合酶-2途径外，其可以通过许多非COX-2依赖性途径发挥抗肿瘤的作用，但具体机制尚不清楚。本文就舒林酸抗肿瘤的机制及临床研究进行综述。
关键词：环氧合酶-2；舒林酸；肿瘤
中图分类号：R730.5 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.12.012
文章编号：1006-1959(2018)12-0035-05
Abstract：As a non-steroidal anti-inflammatory drugs， sulindac has been found in recent years， in addition to the cyclooxygenase-2 pathway， non-steroidal anti-inflammatory drugs can exert anti-tumor through many non-COX-2 dependent pathways.But the specific mechanism is still unclear. This article reviews the mechanism and clinical research of sulindac anti-tumor.
, http://www.100md.com
Key words：Cyclooxygenase-2；Sulindac；Tumor
非甾体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是临床上常用的抗炎镇痛药物，也是预防消化道肿瘤的常用药物，分为两大类：一类为选择性类，其可抑制环氧合酶-2(cycloxygenase-2，COX-2)，主要包括塞来昔布、NS-398等；另一类为非选择性类，其不但可以抑制COX-2，还可以对环氧合酶-1(COX-1)有抑制作用，主要包括布洛芬、阿司匹林等，臨床上广泛用于抗炎、解热、镇痛和抗血小板聚集，此外，长期服用非甾体类抗炎药能减少和预防胃癌、食道癌等肿瘤的发生[1，2]。舒林酸(sulindac)为较新型的NSAIDs，对肾及胃肠道损伤较小，是环氧合酶的选择性抑制剂，目前国内外对舒林酸防治肿瘤的研究较多，现对舒林酸抗肿瘤的机制及临床研究进行总结。
1舒林酸可能的抗肿瘤机制
, 百拇医药
相关研究发现[3]，舒林酸促进细胞凋亡与抑制细胞增殖的机制可能是通过COX-2、iNOS及NF-κB通路有关。环氧合酶存在于核膜和线粒体膜，是一种膜结合蛋白。环氧合酶是前列腺素合成的关键酶，主要功能是催化花生四烯酸转化成前列腺素。COX-1与COX-2是其两种形式的同工酶，COX-1催化合成的前列腺素可以调节正常生理功能，如保护胃肠粘膜、平衡肾脏血流量以及抗血栓等。COX-2正常情况下，大多数正常组织不表达，但当炎症刺激细胞时，可产生大量的COX-2引起炎症反应[4]。近年来研究发现，COX-2高表达提示炎症或肿瘤的发生[5]。iNOS是一种关健性的限速酶，可催化底物左旋精氨酸的氨基上的氮与分子氧结合而生成NO，对NO的生成起决定作用。催化产物NO可以通过多种途径发挥促肿瘤的作用，如引起DNA损伤、抑制DNA修复酶、抑制caspases酶活性，促进VEGF表达等[6，7]。有报道显示[8]，非甾体类抗炎药可以通过抑制NF-кB的活性而抑制iNOS的表达。NF-кB为一转录因子家族，在多种肿瘤中呈异常活化状态，与细胞凋亡、细胞周期调控、细胞分化、肿瘤的发生、浸润及转移有密切关系[9]。Wnt/β-catenin信号通路与肿瘤有着密切关系，异常活化参与调控细胞增殖、分化、凋亡及人类多种癌症的发病过程。β-catenin是Wnt信号通路的主要效应分子，细胞中尤其是细胞核中β-catenin的聚集是Wnt/β-catenin信号通路激活的标志。有学者研究发现[10]，非甾体类抗炎药可以通过Wnt/β-catenin信号通路发挥抗肿瘤的作用。舒林酸能够通过Wnt/β-catenin信号通路来抑制细胞的增殖和迁移，达到促进肿瘤细胞凋亡的作用[11]。
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2舒林酸与肿瘤的防治
2.1对胃癌作用的研究 周蕾等[12]研究舒林酸对胃癌细胞株BGC-823作用中发现，舒林酸可以抑制胃癌细胞株BGC-823增殖并诱导凋亡，流式细胞术检测到舒林酸作用后，胃癌细胞株BGC-823周期发生改变，S期比例下降，G0/G1期细胞比例增高，舒林酸可以影响细胞周期的进程，从而抑制细胞增殖。费素娟等[13]将舒林酸作用于人胃癌SGC-7901细胞，研究发现先舒林酸可以剂量时间依赖性抑制人胃癌SGC-7901细胞的生长，并用免疫组织化学和Western blot方法检测人胃SGC-7901细胞中COX-2及iNOS表达量，与对照组相比，舒林酸实验中COX-2及iNOS蛋白表达均明显降低，证明舒林酸抑制人胃癌SGC-7901细胞增殖可能的机制除抑制COX-2外，还可以与iNOS蛋白表达与活性相关。蔡红星等[14]研究发现舒林酸可以促进人胃癌SGC-7901细胞凋亡，通过伊红染色和电镜观察舒林酸可以引起人胃癌SGC-7901细胞形态学变化，如细胞核固缩、核碎裂、染色质边集以及凋亡小体的出现，免疫组织化学和Western blot结果显示，舒林酸作用48 h后，细胞中NF-кB和bcl-2表达逞剂量依赖性下降，bax表达逞剂量依赖性上升，研究证实舒林酸可以通过NF-кB途径促进人胃癌SGC-7901细胞凋亡。
, 百拇医药
2.2对结直肠癌作用的研究 吴志刚等[15]探讨舒林酸对结直肠癌发生、发展的研究中，发现舒林酸能使结肠癌细胞SW480FasL蛋白表达明显降低，并且呈剂量依赖性，实验中还研究了将不用浓度舒林酸作用后SW480细胞诱导细胞凋亡的变化，流式细胞术检测结果显示随着舒林酸浓度升高，SW480细胞诱导淋巴细胞凋亡的作用明显下降。聂家艳等[16]观察舒林酸对人结肠癌Lovo细胞株凋亡的及相关基因表达谱的影响研究中，透射电镜观察发现舒林酸实验组细胞体积缩小、核解体、核仁消失、凋亡小体出现等，应用流式细胞仪检测舒林酸实验组细胞凋亡率呈时间剂量依赖性上升，基因芯片杂交筛选出差异表达基因1013条，舒林酸诱导人结肠癌Lovo细胞凋亡的作用可能是上调或者某些凋亡相关基因的表达。有关研究显示[17，18]，舒林酸作用于结肠癌细胞株HT-29，可以抑制结肠癌细胞株HT-29增殖并诱导凋亡，改变细胞周期分布，细胞周期阻滞可能是使细胞凋亡的机制。Tai WP等[19]证实舒林酸能够剂量和时间依赖性方式诱导人结肠癌细胞株HT-29细胞凋亡并抑制Wnt/β-catenin信号通路。刘军等[20]研究舒林酸对人结肠癌细胞miRNA-17和miRNA-21表达抑制作用机制探讨中发现，舒林酸能够抑制裸鼠肿瘤的生长，其可能的机制是抑制NF-кB的活性，继而抑制NF-кB介导的miRNA-17和miRNA-21的转录水平，从而抑制肿瘤细胞的侵袭。Li等[21]研究报道舒林酸及代谢产物能抑制结肠癌细胞生长，并下调特异性蛋白Sp转录因子和Sp转录因子调节的致癌基因产物，包括bcl-2、表皮生长因子受体(EGFR)、细胞周期蛋白D1、NF-кB的p65亚基以及血管内皮生长因子(VEGF)， 林酸及代谢产物还诱导活性氧(ROS)，降低结肠癌细胞中microRNA-27a的水平，导致Sp蛋白的下调。Mladenova[22]等将舒林酸作用于结肠癌细胞系，研究对其影响及可能的机制，研究结果显示舒林酸硫化物能够促细胞凋亡以及诱导促炎性NF-кB和AP-1信号传导。, 百拇医药(史红娟 李群锋 赵华 刘瑞芳 姚水洪)
关键词：环氧合酶-2；舒林酸；肿瘤
中图分类号：R730.5 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.12.012
文章编号：1006-1959(2018)12-0035-05
Abstract：As a non-steroidal anti-inflammatory drugs， sulindac has been found in recent years， in addition to the cyclooxygenase-2 pathway， non-steroidal anti-inflammatory drugs can exert anti-tumor through many non-COX-2 dependent pathways.But the specific mechanism is still unclear. This article reviews the mechanism and clinical research of sulindac anti-tumor.
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Key words：Cyclooxygenase-2；Sulindac；Tumor
非甾体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是临床上常用的抗炎镇痛药物，也是预防消化道肿瘤的常用药物，分为两大类：一类为选择性类，其可抑制环氧合酶-2(cycloxygenase-2，COX-2)，主要包括塞来昔布、NS-398等；另一类为非选择性类，其不但可以抑制COX-2，还可以对环氧合酶-1(COX-1)有抑制作用，主要包括布洛芬、阿司匹林等，臨床上广泛用于抗炎、解热、镇痛和抗血小板聚集，此外，长期服用非甾体类抗炎药能减少和预防胃癌、食道癌等肿瘤的发生[1，2]。舒林酸(sulindac)为较新型的NSAIDs，对肾及胃肠道损伤较小，是环氧合酶的选择性抑制剂，目前国内外对舒林酸防治肿瘤的研究较多，现对舒林酸抗肿瘤的机制及临床研究进行总结。
1舒林酸可能的抗肿瘤机制
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相关研究发现[3]，舒林酸促进细胞凋亡与抑制细胞增殖的机制可能是通过COX-2、iNOS及NF-κB通路有关。环氧合酶存在于核膜和线粒体膜，是一种膜结合蛋白。环氧合酶是前列腺素合成的关键酶，主要功能是催化花生四烯酸转化成前列腺素。COX-1与COX-2是其两种形式的同工酶，COX-1催化合成的前列腺素可以调节正常生理功能，如保护胃肠粘膜、平衡肾脏血流量以及抗血栓等。COX-2正常情况下，大多数正常组织不表达，但当炎症刺激细胞时，可产生大量的COX-2引起炎症反应[4]。近年来研究发现，COX-2高表达提示炎症或肿瘤的发生[5]。iNOS是一种关健性的限速酶，可催化底物左旋精氨酸的氨基上的氮与分子氧结合而生成NO，对NO的生成起决定作用。催化产物NO可以通过多种途径发挥促肿瘤的作用，如引起DNA损伤、抑制DNA修复酶、抑制caspases酶活性，促进VEGF表达等[6，7]。有报道显示[8]，非甾体类抗炎药可以通过抑制NF-кB的活性而抑制iNOS的表达。NF-кB为一转录因子家族，在多种肿瘤中呈异常活化状态，与细胞凋亡、细胞周期调控、细胞分化、肿瘤的发生、浸润及转移有密切关系[9]。Wnt/β-catenin信号通路与肿瘤有着密切关系，异常活化参与调控细胞增殖、分化、凋亡及人类多种癌症的发病过程。β-catenin是Wnt信号通路的主要效应分子，细胞中尤其是细胞核中β-catenin的聚集是Wnt/β-catenin信号通路激活的标志。有学者研究发现[10]，非甾体类抗炎药可以通过Wnt/β-catenin信号通路发挥抗肿瘤的作用。舒林酸能够通过Wnt/β-catenin信号通路来抑制细胞的增殖和迁移，达到促进肿瘤细胞凋亡的作用[11]。
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2舒林酸与肿瘤的防治
2.1对胃癌作用的研究 周蕾等[12]研究舒林酸对胃癌细胞株BGC-823作用中发现，舒林酸可以抑制胃癌细胞株BGC-823增殖并诱导凋亡，流式细胞术检测到舒林酸作用后，胃癌细胞株BGC-823周期发生改变，S期比例下降，G0/G1期细胞比例增高，舒林酸可以影响细胞周期的进程，从而抑制细胞增殖。费素娟等[13]将舒林酸作用于人胃癌SGC-7901细胞，研究发现先舒林酸可以剂量时间依赖性抑制人胃癌SGC-7901细胞的生长，并用免疫组织化学和Western blot方法检测人胃SGC-7901细胞中COX-2及iNOS表达量，与对照组相比，舒林酸实验中COX-2及iNOS蛋白表达均明显降低，证明舒林酸抑制人胃癌SGC-7901细胞增殖可能的机制除抑制COX-2外，还可以与iNOS蛋白表达与活性相关。蔡红星等[14]研究发现舒林酸可以促进人胃癌SGC-7901细胞凋亡，通过伊红染色和电镜观察舒林酸可以引起人胃癌SGC-7901细胞形态学变化，如细胞核固缩、核碎裂、染色质边集以及凋亡小体的出现，免疫组织化学和Western blot结果显示，舒林酸作用48 h后，细胞中NF-кB和bcl-2表达逞剂量依赖性下降，bax表达逞剂量依赖性上升，研究证实舒林酸可以通过NF-кB途径促进人胃癌SGC-7901细胞凋亡。
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2.2对结直肠癌作用的研究 吴志刚等[15]探讨舒林酸对结直肠癌发生、发展的研究中，发现舒林酸能使结肠癌细胞SW480FasL蛋白表达明显降低，并且呈剂量依赖性，实验中还研究了将不用浓度舒林酸作用后SW480细胞诱导细胞凋亡的变化，流式细胞术检测结果显示随着舒林酸浓度升高，SW480细胞诱导淋巴细胞凋亡的作用明显下降。聂家艳等[16]观察舒林酸对人结肠癌Lovo细胞株凋亡的及相关基因表达谱的影响研究中，透射电镜观察发现舒林酸实验组细胞体积缩小、核解体、核仁消失、凋亡小体出现等，应用流式细胞仪检测舒林酸实验组细胞凋亡率呈时间剂量依赖性上升，基因芯片杂交筛选出差异表达基因1013条，舒林酸诱导人结肠癌Lovo细胞凋亡的作用可能是上调或者某些凋亡相关基因的表达。有关研究显示[17，18]，舒林酸作用于结肠癌细胞株HT-29，可以抑制结肠癌细胞株HT-29增殖并诱导凋亡，改变细胞周期分布，细胞周期阻滞可能是使细胞凋亡的机制。Tai WP等[19]证实舒林酸能够剂量和时间依赖性方式诱导人结肠癌细胞株HT-29细胞凋亡并抑制Wnt/β-catenin信号通路。刘军等[20]研究舒林酸对人结肠癌细胞miRNA-17和miRNA-21表达抑制作用机制探讨中发现，舒林酸能够抑制裸鼠肿瘤的生长，其可能的机制是抑制NF-кB的活性，继而抑制NF-кB介导的miRNA-17和miRNA-21的转录水平，从而抑制肿瘤细胞的侵袭。Li等[21]研究报道舒林酸及代谢产物能抑制结肠癌细胞生长，并下调特异性蛋白Sp转录因子和Sp转录因子调节的致癌基因产物，包括bcl-2、表皮生长因子受体(EGFR)、细胞周期蛋白D1、NF-кB的p65亚基以及血管内皮生长因子(VEGF)， 林酸及代谢产物还诱导活性氧(ROS)，降低结肠癌细胞中microRNA-27a的水平，导致Sp蛋白的下调。Mladenova[22]等将舒林酸作用于结肠癌细胞系，研究对其影响及可能的机制，研究结果显示舒林酸硫化物能够促细胞凋亡以及诱导促炎性NF-кB和AP-1信号传导。, 百拇医药(史红娟 李群锋 赵华 刘瑞芳 姚水洪)