乳腺癌的治疗管理(1)
摘 要：随着对乳腺癌分子分型和精准治疗研究的进一步深入，乳腺癌治疗越来越细化；随之而来患者无病生存率甚至总生存率的提高，使得对一大部分患者不仅要重视治疗方案的效果，更要注意治疗方案对生活质量的影响程度。不论是化疗、内分泌治疗还是分子靶向治疗，都存在或多或少的副反应，同一种治疗方案对于不同患者所出现副反应也不完全相同。本文列举了乳腺癌化疗、内分泌治疗、抗HER-2治疗中最常出现的副作用，结合最新的研究进展，提供解决方案及管理方式。
关键词：乳腺癌；生活质量；治疗管理；止吐；心脏毒性
中图分类号：R737.9 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.13.001
文章编号：1006-1959(2018)13-0001-03
随着精准医学和大数据时代的到来，有关于乳腺癌的诊断、治疗的研究逐渐深化、细化，越来越多的目光集中在新的分型、新的靶点、新一代的治疗药物，越来越多的研究旨在提高难治性乳腺癌的疗效、晚期乳腺癌的无病生存时间、新辅助治疗的PCR率等指标。然而，患者在治疗的过程中，有没有得到一个好的生活质量，却也是一个很重要而容易被忽视的问题。本文立足于乳腺癌的治疗管理，结合目前最新的指南共识，对乳腺癌内科治疗所带来的常见问题进行梳理，力求对常见副反应提供一个解决方案和管理方式。
, 百拇医药
1化疗管理
1.1恶心、呕吐的管理 在化疗的全身反应中，恶心、呕吐最直接影响患者的生活质量，导致患者对化疗产生恐惧、体重下降、甚至水电解质平衡紊乱，目前MASCC、NCCN、ESMO、ASCO、CRPC指南分别对化疗致吐(CINV)的防治有所推荐，但差异不大。对于中、高致吐风险的化疗药物或方案，指南强调预防用药、联合用药。联合止吐的方案中一定是包含不同机理的止吐药物，包括5-HT3受体、NK-1受体、多巴胺和组胺的阻滞剂，从中枢及外周两个方面着手，防止呕吐的发生[1]。除此之外，要及时发现和排除可能导致或加重CINV的其他疾病，例如肠梗阻、腦转移等。
1.2心脏毒性的监测及防治 常见的具有心脏毒性的化疗药物有蒽环类、紫杉类化疗药以及贝伐珠单抗等抗血管生成类药物。蒽环类药物导致的心脏毒性是不可逆的，且呈进展性。不论是低剂量，还是高剂量的蒽环，长期随访中均可引起心脏功能的异常，没有绝对的安全剂量，因此，提前预防及早期检测要显得比发生后的治疗更有意义[2]。
, http://www.100md.com
蒽环类药物导致的心脏毒性主要与产生氧自由基、毒性代谢产物形成、血管活性氨释放等有关[3]。临床表现常见为心悸、胸闷、呼吸困难、下肢水肿等，辅助检查常见心电图ST-T改变、LVEF下降、心肌酶谱异常、血清心肌肌钙蛋白升高、BNP升高等。对于蒽环类药物导致的心脏毒性，心内膜心肌活检(EMB)是目前最敏感和最特异的方法，但其为有创检查，临床实施困难。而在化疗过程中定期监测心肌肌钙蛋白Ⅰ(cTnⅠ)则是指南推荐的较为简单易行的评价手段[4]。
在心脏毒性的预防和处理方面，右丙亚胺(DEX)可以有效预防蒽环类药物亚临床心脏毒性的发生。另外，对于蒽环类药物引起的心功能不全，临床上通常使用β受体阻滞剂对抗心动过速。其他的心脏保护剂，还包括辅酶Q10、N-乙酰半胱氨酸、左卡尼汀、Vit C和Vit E等[5]。
1.3骨髓抑制的预防和治疗 骨髓抑制是化疗常见的非特异性毒性，也是影响化疗疗程及剂量的关键因素。骨髓抑制最常见的表现为中性粒细胞和血小板的减少。中性粒细胞减少，特别是发热性中性粒细胞减少症(FN)，可能导致严重感染甚至死亡。FN的定义为中性粒细胞绝对值(ANC)<0.5×109/L，或ANC<1.0×109/L且预计在 48 h内<0.5×109/L，同时患者单次口腔温度≥38.5 ℃或≥38.0 ℃且持续1 h以上，或腋下温度>38.5 ℃持续1 h以上。对待接受致FN高风险化疗方案的患者，均建议其预防性使用rhG-CSF，对已经出现FN的患者，需在应用广谱抗生素的基础上加用rhG-CSF，可以缩短4级骨髓抑制的持续时间、抗生素的应用时间和患者的住院时间。PEG-rhG-CSF适用于2周化疗方案和3周化疗方案的患者，如4周化疗方案可应用二次PEG-rhG-CSF，通常化疗结束后24～72 h开始用药。目前的指南均不推荐在同步化放疗或放疗过程中预防性使用PEG-rhG-CSF或rhG-CSF[6]。
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铂类、吉西他滨、蒽环类化疗药物，可导致患者血小板减少。化疗导致的血小板减少症(CIT)根据严重程度，分为5级，2～4级CIT需要进行治疗。CIT的治疗包括给予促血小板生长因子[重组人白细胞介素11(rhIL-11)、重组人血小板生成素(rhTPO)、TPO受体激动剂、艾曲波帕]和输注血小板。目前CFDA批准的促血小板生长因子有rhTPO和rhIL-11。rhIL-11皮下注射适用于CIT 2级的患者，推荐连用7～10 d。但是对于既往有冠心病、充血性心衰、房性心律不齐史的患者，不推荐使用rhIL-11。对于蒽环类药物导致的CIT，rhIL-11应慎用。对于CIT 2～4级的患者，推荐使用或联用rhTPO，一般连续应用14 d。当血小板≤10×109/L时，有出血危险的肿瘤，血小板≤20×109/L时，应考虑输注血小板。具备CIT出血高风险因素的患者，需要接受预防性升血小板治疗[7]。
2内分泌药物应用的管理
2.1血脂异常及肝功能损伤 近年来，内分泌治疗导致血脂异常及动脉粥样硬化性心血管疾病的病例逐渐受到重视。对于绝经前患者，SERM类药物常见的血脂异常表现为三酰甘油水平升高，同时也会出现LDL-C、TC的升高，应该根据不同的体质及血脂水平，制定相应的治疗方案。血脂轻至中度升高，在生活方式改变后不能改善者，要考虑短时间停药观察。存在心血管疾病高危状态的患者，应给予他汀类、贝特类、烟酸类或胆固醇吸收抑制剂等降脂药物干预。他莫昔芬肝损伤的主要表现形式是非酒精性脂肪肝，其诊断首先要排除其他肝脏疾病引起的肝损伤，药物性肝损伤(DILI)的诊断一旦成立，应在权衡利弊后考虑停药，并根据DILI的类型进行适当的保肝或降胆治疗，重症患者甚至需要进行人工肝治疗或紧急肝移植。有报道显示，托瑞米芬引起血脂异常及肝脏损伤的几率相对较低，可作为潜在的替代治疗药物[8]。, 百拇医药(李建辉 祝旭龙)
关键词：乳腺癌；生活质量；治疗管理；止吐；心脏毒性
中图分类号：R737.9 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.13.001
文章编号：1006-1959(2018)13-0001-03
随着精准医学和大数据时代的到来，有关于乳腺癌的诊断、治疗的研究逐渐深化、细化，越来越多的目光集中在新的分型、新的靶点、新一代的治疗药物，越来越多的研究旨在提高难治性乳腺癌的疗效、晚期乳腺癌的无病生存时间、新辅助治疗的PCR率等指标。然而，患者在治疗的过程中，有没有得到一个好的生活质量，却也是一个很重要而容易被忽视的问题。本文立足于乳腺癌的治疗管理，结合目前最新的指南共识，对乳腺癌内科治疗所带来的常见问题进行梳理，力求对常见副反应提供一个解决方案和管理方式。
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1化疗管理
1.1恶心、呕吐的管理 在化疗的全身反应中，恶心、呕吐最直接影响患者的生活质量，导致患者对化疗产生恐惧、体重下降、甚至水电解质平衡紊乱，目前MASCC、NCCN、ESMO、ASCO、CRPC指南分别对化疗致吐(CINV)的防治有所推荐，但差异不大。对于中、高致吐风险的化疗药物或方案，指南强调预防用药、联合用药。联合止吐的方案中一定是包含不同机理的止吐药物，包括5-HT3受体、NK-1受体、多巴胺和组胺的阻滞剂，从中枢及外周两个方面着手，防止呕吐的发生[1]。除此之外，要及时发现和排除可能导致或加重CINV的其他疾病，例如肠梗阻、腦转移等。
1.2心脏毒性的监测及防治 常见的具有心脏毒性的化疗药物有蒽环类、紫杉类化疗药以及贝伐珠单抗等抗血管生成类药物。蒽环类药物导致的心脏毒性是不可逆的，且呈进展性。不论是低剂量，还是高剂量的蒽环，长期随访中均可引起心脏功能的异常，没有绝对的安全剂量，因此，提前预防及早期检测要显得比发生后的治疗更有意义[2]。
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蒽环类药物导致的心脏毒性主要与产生氧自由基、毒性代谢产物形成、血管活性氨释放等有关[3]。临床表现常见为心悸、胸闷、呼吸困难、下肢水肿等，辅助检查常见心电图ST-T改变、LVEF下降、心肌酶谱异常、血清心肌肌钙蛋白升高、BNP升高等。对于蒽环类药物导致的心脏毒性，心内膜心肌活检(EMB)是目前最敏感和最特异的方法，但其为有创检查，临床实施困难。而在化疗过程中定期监测心肌肌钙蛋白Ⅰ(cTnⅠ)则是指南推荐的较为简单易行的评价手段[4]。
在心脏毒性的预防和处理方面，右丙亚胺(DEX)可以有效预防蒽环类药物亚临床心脏毒性的发生。另外，对于蒽环类药物引起的心功能不全，临床上通常使用β受体阻滞剂对抗心动过速。其他的心脏保护剂，还包括辅酶Q10、N-乙酰半胱氨酸、左卡尼汀、Vit C和Vit E等[5]。
1.3骨髓抑制的预防和治疗 骨髓抑制是化疗常见的非特异性毒性，也是影响化疗疗程及剂量的关键因素。骨髓抑制最常见的表现为中性粒细胞和血小板的减少。中性粒细胞减少，特别是发热性中性粒细胞减少症(FN)，可能导致严重感染甚至死亡。FN的定义为中性粒细胞绝对值(ANC)<0.5×109/L，或ANC<1.0×109/L且预计在 48 h内<0.5×109/L，同时患者单次口腔温度≥38.5 ℃或≥38.0 ℃且持续1 h以上，或腋下温度>38.5 ℃持续1 h以上。对待接受致FN高风险化疗方案的患者，均建议其预防性使用rhG-CSF，对已经出现FN的患者，需在应用广谱抗生素的基础上加用rhG-CSF，可以缩短4级骨髓抑制的持续时间、抗生素的应用时间和患者的住院时间。PEG-rhG-CSF适用于2周化疗方案和3周化疗方案的患者，如4周化疗方案可应用二次PEG-rhG-CSF，通常化疗结束后24～72 h开始用药。目前的指南均不推荐在同步化放疗或放疗过程中预防性使用PEG-rhG-CSF或rhG-CSF[6]。
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铂类、吉西他滨、蒽环类化疗药物，可导致患者血小板减少。化疗导致的血小板减少症(CIT)根据严重程度，分为5级，2～4级CIT需要进行治疗。CIT的治疗包括给予促血小板生长因子[重组人白细胞介素11(rhIL-11)、重组人血小板生成素(rhTPO)、TPO受体激动剂、艾曲波帕]和输注血小板。目前CFDA批准的促血小板生长因子有rhTPO和rhIL-11。rhIL-11皮下注射适用于CIT 2级的患者，推荐连用7～10 d。但是对于既往有冠心病、充血性心衰、房性心律不齐史的患者，不推荐使用rhIL-11。对于蒽环类药物导致的CIT，rhIL-11应慎用。对于CIT 2～4级的患者，推荐使用或联用rhTPO，一般连续应用14 d。当血小板≤10×109/L时，有出血危险的肿瘤，血小板≤20×109/L时，应考虑输注血小板。具备CIT出血高风险因素的患者，需要接受预防性升血小板治疗[7]。
2内分泌药物应用的管理
2.1血脂异常及肝功能损伤 近年来，内分泌治疗导致血脂异常及动脉粥样硬化性心血管疾病的病例逐渐受到重视。对于绝经前患者，SERM类药物常见的血脂异常表现为三酰甘油水平升高，同时也会出现LDL-C、TC的升高，应该根据不同的体质及血脂水平，制定相应的治疗方案。血脂轻至中度升高，在生活方式改变后不能改善者，要考虑短时间停药观察。存在心血管疾病高危状态的患者，应给予他汀类、贝特类、烟酸类或胆固醇吸收抑制剂等降脂药物干预。他莫昔芬肝损伤的主要表现形式是非酒精性脂肪肝，其诊断首先要排除其他肝脏疾病引起的肝损伤，药物性肝损伤(DILI)的诊断一旦成立，应在权衡利弊后考虑停药，并根据DILI的类型进行适当的保肝或降胆治疗，重症患者甚至需要进行人工肝治疗或紧急肝移植。有报道显示，托瑞米芬引起血脂异常及肝脏损伤的几率相对较低，可作为潜在的替代治疗药物[8]。, 百拇医药(李建辉 祝旭龙)