乌苯美司在消化道恶性肿瘤中的应用(1)
摘 要：乌苯美司是一种氨肽酶抑制剂，通过抑制肿瘤凋亡以及加强机体自身免疫能力起到抗肿瘤作用。乌苯美司已用于血液系统疾病如白血病、淋巴瘤等，以及其他实体肿瘤如肺癌、膀胱癌、宫颈癌、卵巢癌等的治疗中，并取得了一定疗效。其在消化道恶性肿瘤化疗的辅助治疗中的应用，提高了患者的生存率和生存时间，且减少了化疗带来的不良反应，提高有效率的同时减少了毒性反应，为临床化疗方案提供了更多思路。
关键词：乌苯美司；消化道恶性肿瘤；CD13
中图分类号：R735 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.13.017
文章编号：1006-1959(2018)13-0059-03
Abstract：Ubenimex is an aminopeptidase inhibitor that acts as an anti-tumor by inhibiting tumor apoptosis and enhancing the body's own immunity.Ubenimex has been used in the treatment of blood system diseases such as leukemia，lymphoma，and other solid tumors such as lung cancer，bladder cancer，cervical cancer，ovarian cancer，etc.，and has achieved certain effects.Its application in the adjuvant treatment of chemotherapy for digestive tract malignant tumors improves the survival rate and survival time of patients，reduces the adverse reactions caused by chemotherapy，improves the efficiency and reduces the toxicity，it provides more ideas for clinical chemotherapy.
, 百拇医药
Key words：Ubenimex；Digestive tract malignant tumor；CD13
烏苯美司(ubenimex)是1975年日本微生物化学研究所Umezawa H初次从橄榄网状链霉菌培养液中，分离获得的具有抑制氨肽酶活性的化合物，命名为Bestatin，化学式为N-[(2S，3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰]-L-亮氨酸。研究表明[1，2]，乌苯美司具有明显的抗肿瘤作用和免疫调节功能，对血液系统及实体恶性肿瘤有不同程度治疗作用。近年来，有许多学者研究了乌苯美司在消化道恶性肿瘤中的应用，现将这一研究领域做一综述。
1乌苯美司抗癌作用机制
1.1抗肿瘤作用 研究指出，CD13即氨肽酶N(aminopeptidase N，APN)，与肿瘤干细胞、肿瘤细胞、肿瘤血管之间联系密切[3]。CD13在肿瘤新生血管内皮细胞中特异性表达，与肿瘤血管的形成关系密切，是肿瘤血管靶向诊治的重要靶点。CD13还在其他肿瘤中呈现高表达，这密切关系着患者的预后。CD13为乌苯美司作用的重要靶点[4，5]。乌苯美司通过抑制CD13的氨肽酶活性，使细胞外基质的降解受到抑制， 从而克制肿瘤细胞的侵袭。此外，乌苯美司还能抑制其他多种肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡[1]。孟慧[2]等通过系统评价乌苯美司联合化疗用于恶性肿瘤，证实该药可以提高患者的近期疗效，改善患者的生存质量，降低该药的胃肠道毒性和骨髓毒性，为临床应用提供循证参考。Guo Q等[6]证明乌苯美司可以逆转肝癌细胞的HepG2/5-FU和Bel7402/5-FU中的多药耐药情况，抑制原癌基因Pim-3的表达，继而BCL-2和BCL-XL表达下降，减少磷酸化，并增加肿瘤细胞凋亡。此外，乌苯美司还降低多药耐药相关蛋白P-gp，MRP3和MRP2的表达以增强细胞内顺铂的积累。这表明乌苯美司可能通过其对Pim-3的作用提供了一种新的策略，来逆转多药耐药并提高肝癌细胞对化疗药物的敏感性。
, 百拇医药
1.2增强机体免疫作用 乌苯美司作为一种免疫调节剂，通过增强T、B淋巴细胞的功能，使其DNA合成增加，增强自然杀伤细胞(NK)的杀伤活力；同时，其还可使集落刺激因子合成增加，刺激骨髓细胞的再生及分化，起到调节、增强、兴奋和恢复机体的免疫功能的作用[7]。原娜[8]等通过对放疗后胸部肿瘤患者的研究表明，当联合使用乌苯美司后，能够有效提高放疗后患者机体的免疫功能。夏俊贤[9]等采用FCM法分别检测恶性肿瘤患者外周血中T淋巴细胞亚群和自然杀伤(natural killer，NK)细胞，对比单用化疗组，化疗联合乌苯美司组患者外周血中NK细胞(CD3-/CD16+CD56+)、CD3+、CD4+T淋巴细胞比例，以及CD4+/CD8+的比值均明显升高，CD8+T细胞所占比重则下降，证实乌苯美司能够有效改善化疗后患者的免疫功能。乌苯美司通过上述抑制肿瘤作用以及增强自身免疫能力起到抗肿瘤作用。
2乌苯美司在消化道恶性肿瘤中的应用
2.1对食管癌的研究 乌苯美司在食管癌患者的临床应用国内外相关报道相对较少。国内有研究者指出，乌苯美司片联合DF(顺铂+氟尿嘧啶)方案能有效改善晚期食道癌患者的化疗效果及生活质量，证明乌苯美司对化疗有一定的减毒作用[10]。但国外尚无相关研究，故还需更多关于乌苯美司在食管癌患者的临床应用来提供循证依据。
2.2对胃癌的研究 胃癌侵袭及转移是相关患者死亡的主要原因，为了防止肿瘤进一步转移、复发，提高患者的生存质量并延长其寿命，还需要给胃癌患者术后辅助以化疗、放疗、以及免疫治疗等。乌苯美司作为一种新型的抗肿瘤药物，近年来的研究者将其使用在胃癌术后、晚期胃癌、化疗患者中，并取得了一定效果。, http://www.100md.com(张杨)
关键词：乌苯美司；消化道恶性肿瘤；CD13
中图分类号：R735 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.13.017
文章编号：1006-1959(2018)13-0059-03
Abstract：Ubenimex is an aminopeptidase inhibitor that acts as an anti-tumor by inhibiting tumor apoptosis and enhancing the body's own immunity.Ubenimex has been used in the treatment of blood system diseases such as leukemia，lymphoma，and other solid tumors such as lung cancer，bladder cancer，cervical cancer，ovarian cancer，etc.，and has achieved certain effects.Its application in the adjuvant treatment of chemotherapy for digestive tract malignant tumors improves the survival rate and survival time of patients，reduces the adverse reactions caused by chemotherapy，improves the efficiency and reduces the toxicity，it provides more ideas for clinical chemotherapy.
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Key words：Ubenimex；Digestive tract malignant tumor；CD13
烏苯美司(ubenimex)是1975年日本微生物化学研究所Umezawa H初次从橄榄网状链霉菌培养液中，分离获得的具有抑制氨肽酶活性的化合物，命名为Bestatin，化学式为N-[(2S，3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰]-L-亮氨酸。研究表明[1，2]，乌苯美司具有明显的抗肿瘤作用和免疫调节功能，对血液系统及实体恶性肿瘤有不同程度治疗作用。近年来，有许多学者研究了乌苯美司在消化道恶性肿瘤中的应用，现将这一研究领域做一综述。
1乌苯美司抗癌作用机制
1.1抗肿瘤作用 研究指出，CD13即氨肽酶N(aminopeptidase N，APN)，与肿瘤干细胞、肿瘤细胞、肿瘤血管之间联系密切[3]。CD13在肿瘤新生血管内皮细胞中特异性表达，与肿瘤血管的形成关系密切，是肿瘤血管靶向诊治的重要靶点。CD13还在其他肿瘤中呈现高表达，这密切关系着患者的预后。CD13为乌苯美司作用的重要靶点[4，5]。乌苯美司通过抑制CD13的氨肽酶活性，使细胞外基质的降解受到抑制， 从而克制肿瘤细胞的侵袭。此外，乌苯美司还能抑制其他多种肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡[1]。孟慧[2]等通过系统评价乌苯美司联合化疗用于恶性肿瘤，证实该药可以提高患者的近期疗效，改善患者的生存质量，降低该药的胃肠道毒性和骨髓毒性，为临床应用提供循证参考。Guo Q等[6]证明乌苯美司可以逆转肝癌细胞的HepG2/5-FU和Bel7402/5-FU中的多药耐药情况，抑制原癌基因Pim-3的表达，继而BCL-2和BCL-XL表达下降，减少磷酸化，并增加肿瘤细胞凋亡。此外，乌苯美司还降低多药耐药相关蛋白P-gp，MRP3和MRP2的表达以增强细胞内顺铂的积累。这表明乌苯美司可能通过其对Pim-3的作用提供了一种新的策略，来逆转多药耐药并提高肝癌细胞对化疗药物的敏感性。
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1.2增强机体免疫作用 乌苯美司作为一种免疫调节剂，通过增强T、B淋巴细胞的功能，使其DNA合成增加，增强自然杀伤细胞(NK)的杀伤活力；同时，其还可使集落刺激因子合成增加，刺激骨髓细胞的再生及分化，起到调节、增强、兴奋和恢复机体的免疫功能的作用[7]。原娜[8]等通过对放疗后胸部肿瘤患者的研究表明，当联合使用乌苯美司后，能够有效提高放疗后患者机体的免疫功能。夏俊贤[9]等采用FCM法分别检测恶性肿瘤患者外周血中T淋巴细胞亚群和自然杀伤(natural killer，NK)细胞，对比单用化疗组，化疗联合乌苯美司组患者外周血中NK细胞(CD3-/CD16+CD56+)、CD3+、CD4+T淋巴细胞比例，以及CD4+/CD8+的比值均明显升高，CD8+T细胞所占比重则下降，证实乌苯美司能够有效改善化疗后患者的免疫功能。乌苯美司通过上述抑制肿瘤作用以及增强自身免疫能力起到抗肿瘤作用。
2乌苯美司在消化道恶性肿瘤中的应用
2.1对食管癌的研究 乌苯美司在食管癌患者的临床应用国内外相关报道相对较少。国内有研究者指出，乌苯美司片联合DF(顺铂+氟尿嘧啶)方案能有效改善晚期食道癌患者的化疗效果及生活质量，证明乌苯美司对化疗有一定的减毒作用[10]。但国外尚无相关研究，故还需更多关于乌苯美司在食管癌患者的临床应用来提供循证依据。
2.2对胃癌的研究 胃癌侵袭及转移是相关患者死亡的主要原因，为了防止肿瘤进一步转移、复发，提高患者的生存质量并延长其寿命，还需要给胃癌患者术后辅助以化疗、放疗、以及免疫治疗等。乌苯美司作为一种新型的抗肿瘤药物，近年来的研究者将其使用在胃癌术后、晚期胃癌、化疗患者中，并取得了一定效果。, http://www.100md.com(张杨)