胃肠激素在记忆调节中的作用研究进展(1)
摘 要：脑-肠轴，即脑与胃肠激素之间的相互作用关系已研究多年。脑-肠轴是一种双向的信息交流，它不但调节了胃肠功能的稳态而且与更高级的情绪与认知功能相关。进食时，消化道会分泌很多激素并通过外周途径影响不同的组织器官，包括大脑。而下丘脑在能量代谢、营养平衡以及摄食行为调控中起到重要的作用，它能将内脏功能与海马、杏仁核及皮层等肢体功能进一步整合起来。这些脑区主要参与大脑的高级功能，如认知功能、及情绪的调节。现对近年来不同胃肠激素对学习与记忆的调节功能进行综述。了解这类激素在记忆中的作用，将有助于寻找治疗与学习记忆障碍相关神经疾病的新型治疗策略。
关键词：脑-肠轴；胃肠激素；海马；学习记忆
中图分类号：R388.6 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.14.015
文章编号：1006-1959(2018)14-0046-03
, http://www.100md.com
Abstract：Gut-brain Axis，the interaction between brain and gastrointestinal hormones has been studied for many years.The gut-brain Axis is a two-way communication of information，which not only regulates the homeostasis of gastrointestinal function，but also is related to higher emotional and cognitive functions.When eating，the digestive tract secretes many hormones and affects different tissues and organs，including the brain，through peripheral pathways.The hypothalamus plays an important role in the regulation of energy metabolism，nutritional balance and feeding behavior.It can further integrate visceral function with hippocampus，amygdala and cortex.These areas are mainly involved in advanced functions of the brain，such as cognitive function，and emotional regulation.This paper reviews the regulation of different gastrointestinal hormones on learning and memory in recent years.Understanding the role of these hormones in memory will help to find new strategies for the treatment of neurological disorders associated with learning and memory disorders.
, 百拇医药
Key words：Gut-brain Axis；Gastrointestinal hormones；Hippocampus；Learning and memory
脑-肠轴(Gut-brain Axis ，GBA)不但对消化系统稳态的调节发挥重要作用，也能对高级认知功能产生影响[1]。GBA的功能是监视胃肠功能并整合胃肠系统，同时将脑中的认知、情绪中心与肠反射、肠道通透性、免疫激活以及内分泌信号系统等外周的消化道功能联系起来。这是一个双向的交流网络，包括中枢神经系统(脑和脊髓)、自主神经系统、肠神经系统及下丘脑-垂体-肾上腺轴[2]。人体胃肠系统是产生激素最多的器官。下丘脑中存在饥饿和饱腹控制中心，包括下丘脑弓形核，它允许外周的肽类和蛋白进入并直接作用于其中的神经元上。这些神经元同时共表达多种其他肽类，它们可以刺激进食使动物增重。除此之外，弓形核内的神经元还表达一些能够抑制摄食使动物减重的肽类[3]。下丘脑负责协调内脏活动并参与整合海马、杏仁核及大脑皮层等边缘系统结构的功能。本综述总结了这些在大脑的学习记忆功能中发挥重要作用的胃肠激素，有望为记忆障碍相关疾病的治疗提供潜在选择。
, http://www.100md.com
1海马在记忆中的作用及相关信号通路
海马与杏仁核、丘脑、下丘脑、基底核及扣带回一并组成了边缘系统。海马与空间记忆及情景记忆高度相关，海马中产生的长时程增强(long-term potentiation，LTP)被广泛认为是学习记忆的基础。LTP细胞学机制取决于海马CA1区中的不同的调节通路。在海马中，LTP的诱导与谷氨酸受体的反复激活及突触后细胞的兴奋性去极化相关，后者是由钠离子通道的开放造成的。而钠离子通道的开放又进一步使电压门控和配体门控的钙通道开放，钙离子的内流使得钙依赖的蛋白激酶激活，从而调节突触后细胞的功能。值得注意的是，LTP活动也与其他的信号通路高度相关，例如PI3K信号通路、CREB 通路以及ERK/MAPK通路。神经元具有结构和功能的可塑性(突触可塑性)，这一特性有助于细胞学层面的学习。学习记忆过程中涉及多种信号通路，其中最主要的是谷氨酸能信号系统、胆碱能信号系统及第二信使系统。
2不同的胃肠激素对认知功能的作用
, 百拇医药
2.1胃饥饿素与记忆胃饥饿素(Ghrelin) 发现于1999年，含有28 个氨基酸残基，它能够有效促进生长激素促分泌激素的释放。胃饑饿素在人体内分布十分广泛，除胃、结肠、胎盘、胰腺、肾脏、性腺等外周组织外，还有越来越多的研究表明它还分布于下丘脑、脑垂体等中枢组织中，也参与了大脑的认知功能。许多研究发现把它注射到小鼠体内能够提高他们在学习和记忆测试中的表现。例如将胃饥饿素直接注射到海马CA1区，可以增加突触密度及LTP的产生，并且可以改善由MK-801(非竞争性NMDA受体拮抗剂)造成的学习记忆障碍[1]。除此之外，Carlini等人发现胃饥饿素对抑郁症、恐惧等焦虑和情绪障碍能够产生影响，可改善抑郁动物的行为[2]。给予胃饥饿素后，可以改善焦虑相关记忆的维持[3]或阿尔茨海默病动物模型的认知功能[4]。最近，Jeffrey Davies的团队发现的证据进一步表明，胃饥饿素能够刺激脑细胞分化和繁殖，其机制是通过激活神经发生基因-纤维母细胞生长因子[5]。但也有少数研究表明给予低浓度的胃饥饿素对空间记忆产生的损伤[6]，因此，胃饥饿素对于不同记忆的作用及分子机制还有待于深入研究。, http://www.100md.com(姚扬 杨佳佳 汪志云)
关键词：脑-肠轴；胃肠激素；海马；学习记忆
中图分类号：R388.6 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.14.015
文章编号：1006-1959(2018)14-0046-03
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Abstract：Gut-brain Axis，the interaction between brain and gastrointestinal hormones has been studied for many years.The gut-brain Axis is a two-way communication of information，which not only regulates the homeostasis of gastrointestinal function，but also is related to higher emotional and cognitive functions.When eating，the digestive tract secretes many hormones and affects different tissues and organs，including the brain，through peripheral pathways.The hypothalamus plays an important role in the regulation of energy metabolism，nutritional balance and feeding behavior.It can further integrate visceral function with hippocampus，amygdala and cortex.These areas are mainly involved in advanced functions of the brain，such as cognitive function，and emotional regulation.This paper reviews the regulation of different gastrointestinal hormones on learning and memory in recent years.Understanding the role of these hormones in memory will help to find new strategies for the treatment of neurological disorders associated with learning and memory disorders.
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Key words：Gut-brain Axis；Gastrointestinal hormones；Hippocampus；Learning and memory
脑-肠轴(Gut-brain Axis ，GBA)不但对消化系统稳态的调节发挥重要作用，也能对高级认知功能产生影响[1]。GBA的功能是监视胃肠功能并整合胃肠系统，同时将脑中的认知、情绪中心与肠反射、肠道通透性、免疫激活以及内分泌信号系统等外周的消化道功能联系起来。这是一个双向的交流网络，包括中枢神经系统(脑和脊髓)、自主神经系统、肠神经系统及下丘脑-垂体-肾上腺轴[2]。人体胃肠系统是产生激素最多的器官。下丘脑中存在饥饿和饱腹控制中心，包括下丘脑弓形核，它允许外周的肽类和蛋白进入并直接作用于其中的神经元上。这些神经元同时共表达多种其他肽类，它们可以刺激进食使动物增重。除此之外，弓形核内的神经元还表达一些能够抑制摄食使动物减重的肽类[3]。下丘脑负责协调内脏活动并参与整合海马、杏仁核及大脑皮层等边缘系统结构的功能。本综述总结了这些在大脑的学习记忆功能中发挥重要作用的胃肠激素，有望为记忆障碍相关疾病的治疗提供潜在选择。
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1海马在记忆中的作用及相关信号通路
海马与杏仁核、丘脑、下丘脑、基底核及扣带回一并组成了边缘系统。海马与空间记忆及情景记忆高度相关，海马中产生的长时程增强(long-term potentiation，LTP)被广泛认为是学习记忆的基础。LTP细胞学机制取决于海马CA1区中的不同的调节通路。在海马中，LTP的诱导与谷氨酸受体的反复激活及突触后细胞的兴奋性去极化相关，后者是由钠离子通道的开放造成的。而钠离子通道的开放又进一步使电压门控和配体门控的钙通道开放，钙离子的内流使得钙依赖的蛋白激酶激活，从而调节突触后细胞的功能。值得注意的是，LTP活动也与其他的信号通路高度相关，例如PI3K信号通路、CREB 通路以及ERK/MAPK通路。神经元具有结构和功能的可塑性(突触可塑性)，这一特性有助于细胞学层面的学习。学习记忆过程中涉及多种信号通路，其中最主要的是谷氨酸能信号系统、胆碱能信号系统及第二信使系统。
2不同的胃肠激素对认知功能的作用
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2.1胃饥饿素与记忆胃饥饿素(Ghrelin) 发现于1999年，含有28 个氨基酸残基，它能够有效促进生长激素促分泌激素的释放。胃饑饿素在人体内分布十分广泛，除胃、结肠、胎盘、胰腺、肾脏、性腺等外周组织外，还有越来越多的研究表明它还分布于下丘脑、脑垂体等中枢组织中，也参与了大脑的认知功能。许多研究发现把它注射到小鼠体内能够提高他们在学习和记忆测试中的表现。例如将胃饥饿素直接注射到海马CA1区，可以增加突触密度及LTP的产生，并且可以改善由MK-801(非竞争性NMDA受体拮抗剂)造成的学习记忆障碍[1]。除此之外，Carlini等人发现胃饥饿素对抑郁症、恐惧等焦虑和情绪障碍能够产生影响，可改善抑郁动物的行为[2]。给予胃饥饿素后，可以改善焦虑相关记忆的维持[3]或阿尔茨海默病动物模型的认知功能[4]。最近，Jeffrey Davies的团队发现的证据进一步表明，胃饥饿素能够刺激脑细胞分化和繁殖，其机制是通过激活神经发生基因-纤维母细胞生长因子[5]。但也有少数研究表明给予低浓度的胃饥饿素对空间记忆产生的损伤[6]，因此，胃饥饿素对于不同记忆的作用及分子机制还有待于深入研究。, http://www.100md.com(姚扬 杨佳佳 汪志云)