儿童新型隐球菌脑膜炎误诊1例分析(1)
中图分类号：R725.1 文献标识码：B DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.14.059
文章编号：1006-1959(2018)14-0186-02
1 临床资料
患儿女，12岁，因“间断头痛、呕吐伴发热7 d”入院。患儿于入院前7 d接种“乙肝疫苗”后无明显诱因出现额颞部阵发性头痛，伴呕吐，T 38.0 ℃左右，热退后头痛无明显缓解。病程中无抽搐、肢体运动障碍及精神行为异常，无咳喘，无腹部不适及尿路刺激症状，无夜间盗汗及明显午后低热。但患儿乏力明显，食欲减退，近2月体重下降7 kg。否认传染病及毒物接触史，个人史、家族史无特殊，预防接种按序完成。入院体检：T 38 ℃，P 90次/min，R 20次/min，BP 100/70 mmHg。身高165 cm，体重33.5 kg。神志清楚，精神可。体型消瘦，皮下脂肪菲薄，发育正常。卡痕(+)。心肺腹查体无异常。神经系统专科检查：颈抵抗(+)，眼球活动自如，眼震(-)，四肢肌力、肌张力正常，双巴氏征(-)，共济协调。
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辅助检查：血常规白细胞及CRP不高，血沉不快，PPD试验、结核感染T细胞检测阴性。腰穿脑脊液：压力388 mmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，白细胞44个/mm3，中性细胞18个/mm3，淋巴细胞26个/mm3，糖14 mg/dl，氯化物121 mmol/L，蛋白48 mg/dl(正常值20～45 mg/dl)。墨汁染色、抗酸染色及脑脊液培养均阴性。胸部CT：双肺纹理增重。头颅MRI示：T2WI及FLAIR可见双侧额顶叶皮层及皮层下区信号增高，血管周围间隙扩大。
患儿发热伴头痛，结合体格检查、脑脊液压力升高，糖及氯化物水平低，蛋白水平升高等特点，初步诊断：颅内感染：结核性脑膜炎(TBM)？予异烟肼、利福平、链霉素等四联抗结核治疗，甘露醇减轻脑水肿等支持治疗。治疗2周，体温仍波动在37.2～38.5 ℃，头痛、呕吐无缓解，并出现复视。复查腰穿脑脊液：颅内压达870 mmH2O，葡萄糖降至4 mg/dl，蛋白升至49 mg/dl。再次行头核磁检查与第一次无明显变化。继予抗结核治疗1周，上述症状仍无缓解，第3次行脑脊液墨汁染色可见新型隐球菌，前期脑脊液培养见新型隐球菌生长。遂更正诊断：新型隐球菌脑膜炎(CM)。更正治疗方案：停用抗结核治疗，予两性霉素B脂质体联合氟康唑抗真菌，甘露醇、速尿减轻脑水肿、营养脑神经等对症治疗。抗真菌治疗30 d，患儿头痛明显减轻，无呕吐，复视逐渐消失，多次复查脑脊液颅内压水平逐渐降至正常，体温未再升高，病情稳定带药出院。出院后继予氟康唑口服治疗3月，随访2年半，体温正常，未诉头痛，多次复查腰穿颅内压水平正常，脑脊液糖、氯化物及蛋白水平均正常。
, 百拇医药
2讨论
2.1发病机制 儿童CM多起病隐匿，高发于6～12岁儿童。新型隐球菌为条件致病菌，有鸽子接触史、人体免疫功能低下多为易感人群[1]。但陈清兰等[2]分析30例CM者中，仅有1例有明确鸽子接触史，6例合并免疫力低下的基础疾病，11例为发病前无基础疾病的健康人群。该患儿虽体型消瘦，但平素体健，也无鸽子接触史，提示无明确诱因的患者也不能忽视新型隐球菌病的发生。
隐球菌以孢子形态被宿主由呼吸道吸入，通常会在肺部处于潜伏或冬眠状态，在呼吸系统中可存在数月甚至数年。当宿主抵抗力下降时，冬眠的隐球菌被激活、入血，引起相关器官感染。基于隐球菌的嗜中枢性，易穿透血脑屏障致中枢神经系统感染[3]。该患儿前期的疫苗接种可使机体免疫功能下降，导致隐球菌进入体内，经肺部无症状感染后播散入血进而侵入中枢神经系统。
2.2诊断思路 CM发病率低，起病缓慢，且早期症状无特异性，故早期诊断存在困难。该患儿诊疗过程曲折，我们分析其最初误诊为TBM的主要原因为二者都有发热、头痛、呕吐及脑膜刺激征等表现，脑脊液均为“糖低蛋白高”的特点。但二者也有不同之处：①临床表现：CM的初始症状为轻度阵发性头痛，后进行性加重，部分患儿会有视力损害，其脑膜刺激征明显，其中以颈强直最常见，据报道发生率高达99%[4]；而TBM神经系统查体颈抵抗亦可明显，此点与CM易混淆。但TBM早期表现为结核中毒症状，病程中期头痛症状持续并加重，多伴有喷射性呕吐，此外常可见肌肉震颤及皮肤红色划痕。②脑脊液检查：二者脑脊液多表现为白细胞增多，以淋巴细胞为主，糖及氯化物定量大多明显下降，蛋白水平升高，极为相似。但CM的脑脊液葡萄糖下降水平较结TBM更明显，这可能与隐球菌造成糖大量酵解有关。脑脊液病原学检查是鉴别CM和TBM的金标准，TBM脑脊液留膜涂片可找到抗酸杆菌，而CM的脑脊液墨汁染色和真菌培养中可找到透明宽阔菌体荚膜的圆形孢子即为隐球菌，有时可见芽孢，但无菌丝(见图1)。在临床实际工作中，由于脑脊液的收集、送检、培养等过程相对复雜，另外患儿脑脊液含菌量较少，所以首次检出病原菌的阳性率并不高。本例也是经多次脑脊液墨汁染色方找到隐球菌。因此，足量、多次、及时送检脑脊液行墨汁染色检查至关重要。同时需做真菌培养。③影像学诊断：影像学检查对确诊CM的价值不高[5]。CM的头MRI主要为脑内多发斑片状异常信号，血管周围间隙扩大，部分有脑室扩大、脑积水现象[6]。有人认为[7]TBM的影像学表现主要是脑池的狭窄闭塞，脑积水为中至重度。
2.3治疗 CM主要的治疗参考标准为2000年美国感染病学会(IDSA)所制定的隐球菌病诊治指南及2010年的更新方案，有研究者发现，短疗程应用两性霉素B(AmB)联合大剂量氟康唑(FCZ)能迅速控制隐球菌感染并具有良好的耐受[8]。应注意，抗真菌药物均有不同程度肝功能损害，所以治疗中应特别注意监测肝功能，予保肝治疗。
由于CM患儿颅内压呈进行性升高趋势，有形成脑疝的威胁，所以迅速有效的降低颅内高压、减轻脑水肿成为CM治疗的又一关键问题。我们通常用20%甘露醇降低颅内压，同时应给予保护颅神经等支持治疗。, 百拇医药(只倩 商越云 张慧)
文章编号：1006-1959(2018)14-0186-02
1 临床资料
患儿女，12岁，因“间断头痛、呕吐伴发热7 d”入院。患儿于入院前7 d接种“乙肝疫苗”后无明显诱因出现额颞部阵发性头痛，伴呕吐，T 38.0 ℃左右，热退后头痛无明显缓解。病程中无抽搐、肢体运动障碍及精神行为异常，无咳喘，无腹部不适及尿路刺激症状，无夜间盗汗及明显午后低热。但患儿乏力明显，食欲减退，近2月体重下降7 kg。否认传染病及毒物接触史，个人史、家族史无特殊，预防接种按序完成。入院体检：T 38 ℃，P 90次/min，R 20次/min，BP 100/70 mmHg。身高165 cm，体重33.5 kg。神志清楚，精神可。体型消瘦，皮下脂肪菲薄，发育正常。卡痕(+)。心肺腹查体无异常。神经系统专科检查：颈抵抗(+)，眼球活动自如，眼震(-)，四肢肌力、肌张力正常，双巴氏征(-)，共济协调。
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辅助检查：血常规白细胞及CRP不高，血沉不快，PPD试验、结核感染T细胞检测阴性。腰穿脑脊液：压力388 mmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，白细胞44个/mm3，中性细胞18个/mm3，淋巴细胞26个/mm3，糖14 mg/dl，氯化物121 mmol/L，蛋白48 mg/dl(正常值20～45 mg/dl)。墨汁染色、抗酸染色及脑脊液培养均阴性。胸部CT：双肺纹理增重。头颅MRI示：T2WI及FLAIR可见双侧额顶叶皮层及皮层下区信号增高，血管周围间隙扩大。
患儿发热伴头痛，结合体格检查、脑脊液压力升高，糖及氯化物水平低，蛋白水平升高等特点，初步诊断：颅内感染：结核性脑膜炎(TBM)？予异烟肼、利福平、链霉素等四联抗结核治疗，甘露醇减轻脑水肿等支持治疗。治疗2周，体温仍波动在37.2～38.5 ℃，头痛、呕吐无缓解，并出现复视。复查腰穿脑脊液：颅内压达870 mmH2O，葡萄糖降至4 mg/dl，蛋白升至49 mg/dl。再次行头核磁检查与第一次无明显变化。继予抗结核治疗1周，上述症状仍无缓解，第3次行脑脊液墨汁染色可见新型隐球菌，前期脑脊液培养见新型隐球菌生长。遂更正诊断：新型隐球菌脑膜炎(CM)。更正治疗方案：停用抗结核治疗，予两性霉素B脂质体联合氟康唑抗真菌，甘露醇、速尿减轻脑水肿、营养脑神经等对症治疗。抗真菌治疗30 d，患儿头痛明显减轻，无呕吐，复视逐渐消失，多次复查脑脊液颅内压水平逐渐降至正常，体温未再升高，病情稳定带药出院。出院后继予氟康唑口服治疗3月，随访2年半，体温正常，未诉头痛，多次复查腰穿颅内压水平正常，脑脊液糖、氯化物及蛋白水平均正常。
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2讨论
2.1发病机制 儿童CM多起病隐匿，高发于6～12岁儿童。新型隐球菌为条件致病菌，有鸽子接触史、人体免疫功能低下多为易感人群[1]。但陈清兰等[2]分析30例CM者中，仅有1例有明确鸽子接触史，6例合并免疫力低下的基础疾病，11例为发病前无基础疾病的健康人群。该患儿虽体型消瘦，但平素体健，也无鸽子接触史，提示无明确诱因的患者也不能忽视新型隐球菌病的发生。
隐球菌以孢子形态被宿主由呼吸道吸入，通常会在肺部处于潜伏或冬眠状态，在呼吸系统中可存在数月甚至数年。当宿主抵抗力下降时，冬眠的隐球菌被激活、入血，引起相关器官感染。基于隐球菌的嗜中枢性，易穿透血脑屏障致中枢神经系统感染[3]。该患儿前期的疫苗接种可使机体免疫功能下降，导致隐球菌进入体内，经肺部无症状感染后播散入血进而侵入中枢神经系统。
2.2诊断思路 CM发病率低，起病缓慢，且早期症状无特异性，故早期诊断存在困难。该患儿诊疗过程曲折，我们分析其最初误诊为TBM的主要原因为二者都有发热、头痛、呕吐及脑膜刺激征等表现，脑脊液均为“糖低蛋白高”的特点。但二者也有不同之处：①临床表现：CM的初始症状为轻度阵发性头痛，后进行性加重，部分患儿会有视力损害，其脑膜刺激征明显，其中以颈强直最常见，据报道发生率高达99%[4]；而TBM神经系统查体颈抵抗亦可明显，此点与CM易混淆。但TBM早期表现为结核中毒症状，病程中期头痛症状持续并加重，多伴有喷射性呕吐，此外常可见肌肉震颤及皮肤红色划痕。②脑脊液检查：二者脑脊液多表现为白细胞增多，以淋巴细胞为主，糖及氯化物定量大多明显下降，蛋白水平升高，极为相似。但CM的脑脊液葡萄糖下降水平较结TBM更明显，这可能与隐球菌造成糖大量酵解有关。脑脊液病原学检查是鉴别CM和TBM的金标准，TBM脑脊液留膜涂片可找到抗酸杆菌，而CM的脑脊液墨汁染色和真菌培养中可找到透明宽阔菌体荚膜的圆形孢子即为隐球菌，有时可见芽孢，但无菌丝(见图1)。在临床实际工作中，由于脑脊液的收集、送检、培养等过程相对复雜，另外患儿脑脊液含菌量较少，所以首次检出病原菌的阳性率并不高。本例也是经多次脑脊液墨汁染色方找到隐球菌。因此，足量、多次、及时送检脑脊液行墨汁染色检查至关重要。同时需做真菌培养。③影像学诊断：影像学检查对确诊CM的价值不高[5]。CM的头MRI主要为脑内多发斑片状异常信号，血管周围间隙扩大，部分有脑室扩大、脑积水现象[6]。有人认为[7]TBM的影像学表现主要是脑池的狭窄闭塞，脑积水为中至重度。
2.3治疗 CM主要的治疗参考标准为2000年美国感染病学会(IDSA)所制定的隐球菌病诊治指南及2010年的更新方案，有研究者发现，短疗程应用两性霉素B(AmB)联合大剂量氟康唑(FCZ)能迅速控制隐球菌感染并具有良好的耐受[8]。应注意，抗真菌药物均有不同程度肝功能损害，所以治疗中应特别注意监测肝功能，予保肝治疗。
由于CM患儿颅内压呈进行性升高趋势，有形成脑疝的威胁，所以迅速有效的降低颅内高压、减轻脑水肿成为CM治疗的又一关键问题。我们通常用20%甘露醇降低颅内压，同时应给予保护颅神经等支持治疗。, 百拇医药(只倩 商越云 张慧)