蛋白磷酸酶1和2A的研究进展(1)
摘 要：蛋白磷酸酶1和2A是机体细胞内两种重要的蛋白酶，参与基因表达、神经传递、肌肉收缩、细胞周期等生理过程。目前研究发现两者尤其是PP1在调节心脏生理功能中发挥着重要的作用，心肌细胞中众多蛋白质磷酸化水平失调是诱发心律失常的重要因素。因此，调节蛋白磷酸酶也许可成为心肌病治疗的潜在靶点。
关键词：蛋白磷酸酶；抑制剂；心脏；潜在靶点
中图分类号：R96 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.15.009
文章编号：1006-1959(2018)15-0020-05
Progress in the Research of Protein Phosphatase 1 and 2A
ZHANG Wen-hui1，GAO Li1，HUANG Hui-li1，XIE Ming1，CHEN Ke-su2，LIU Fu-ming3，CHEN Long1，4，WANG Rong-rong5
, http://www.100md.com
(1.Institute of Pharmacy，Nanjing University of Traditional Chinese Medicine/National Institute of Science and Technology Standardized Traditional Chinese Medicine Pharmacology Laboratory，Nanjing 210023，Jiangsu，China；
2.Department of Respiration，Cadre Ward of General Hospital of Nanjing Military Region，Nanjing 210002，Jiangsu，China；
3.Affiliated Hospital of Nanjing University of Traditional Chinese Medicine，Department of Cardiology，Jiangsu Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine，Nanjing 210029，Jiangsu，China；
, 百拇医药
4.Taizhou China Medical City Research Institute of Traditional Chinese Medicine，Taizhou 225300，Jiangsu，China；
5.Dalian Institute of Chemical Physics，Chinese Academy of Sciences-China Medical City Biomedical Innovation Institute，Taizhou 225300，Jiangsu，China)
Abstract：Protein phosphatase 1 and 2A are two important proteases involved in gene expression，nerve transmission，muscle contraction，cell cycle and other physiological processes.It has been found that both of them，especially PP1，plays an important role in regulating cardiac physiological function.The imbalance of protein phosphorylation in cardiomyocytes is an important factor to induce arrhythmia.Therefore，the regulation of protein phosphatase is also a potential target for the treatment of cardiomyopathy.
, http://www.100md.com
Key words：Protein phosphatase；Inhibitor；Heart；Potential target
蛋白磷酸酶(protein phosphatase，PP)是存在于人體的一种和蛋白激酶(protein kinase，PK)相对应存在的酶分子，能够催化已磷酸化的蛋白质发生去磷酸化反应，PP和PK可以像开关一样控制蛋白质的磷酸化和去磷酸化反应。其中蛋白磷酸酶1和2A(Protein phosphatase 1 and 2A，PP1，PP2A)不仅具有相似的空间结构，催化亚基序列和底物识别位点也完全相同，因此功能具有一致性。但由于两者调节亚基的多样性，使它们在细胞中的定位以及调节功能等方面又各具有特异性。本文主要综述PP1和PP2A的研究以及两者在心脏功能中的调节作用。
1 PP1，PP2A的结构组成与构效关系
1.1 PP1的亚基组成与构效关系 PP1是由一个固定的催化亚基和多种不同的调节亚基共同组成的异二聚体。固定不变的催化亚基保证了PP1是保守的真核生物蛋白之一。不同的调节亚基将催化亚基定位到细胞的不同部位， 从而催化不同的细胞生物学反应过程[1]。其三级结构紧密折叠成球状，C端和N端暴露在球形外面。球形中央由固定不变的残基组成，为二价金属离子的结合位点。1995年Goldberg等证实二价金属离子与该位点结合后会使PP1亲水性提高。PP1的催化亚基从催化活性中心延伸出三条凹槽，分别为疏水凹槽(hydrophobic groove)、酸性凹槽(acidic groove)和C末端凹槽(C-terminal groove)。这三个凹槽在空间结构上呈Y 字型排列，Y 字的V形臂中间夹着一个Ser/Thr蛋白磷酸酶共有的结构β12～β13 Loop环(由12个氨基酸组成)。Gibbons[2]等证实β12～β13 Loop环在与蛋白磷酸酶的活性调节及与抑制剂的结合等方面均有重要作用。PP1的调节亚基也称为PPP1R10，其在分子结构中含有一段CX8CX5CX3H锌指结构和N端转录延长因子S-Ⅱ。其中CX8CX5CX3H锌指结构参与细胞增殖与凋亡过程；N端转录延长因子S-Ⅱ的功能与启动基因转录、RNApolⅡ的延长有关[3]。PPP1R10 C端含有一段排列密集的组氨酸和甘氨酸RGG序列，该序列同样也存在于RNA结合蛋白中，实验证明PPP1R10与A、G具有较高的结合力[4]，因此有学者推测PP1调节基因的转录过程可能与RGG序列与RNA结合蛋白的A、G结合相关。此外，研究证明PP1是通过一个称为“RVXF”的序列与多数靶向亚单位的结合。如PP1与HIV-1反式激活因子结合后能使PP1更容易进入细胞核，进而激活 HIV-1 基因的转录[5]。, 百拇医药(张文慧 高丽 黄惠丽 谢铭 陈可塑 刘福明 陈龙 王荣荣)
关键词：蛋白磷酸酶；抑制剂；心脏；潜在靶点
中图分类号：R96 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.15.009
文章编号：1006-1959(2018)15-0020-05
Progress in the Research of Protein Phosphatase 1 and 2A
ZHANG Wen-hui1，GAO Li1，HUANG Hui-li1，XIE Ming1，CHEN Ke-su2，LIU Fu-ming3，CHEN Long1，4，WANG Rong-rong5
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(1.Institute of Pharmacy，Nanjing University of Traditional Chinese Medicine/National Institute of Science and Technology Standardized Traditional Chinese Medicine Pharmacology Laboratory，Nanjing 210023，Jiangsu，China；
2.Department of Respiration，Cadre Ward of General Hospital of Nanjing Military Region，Nanjing 210002，Jiangsu，China；
3.Affiliated Hospital of Nanjing University of Traditional Chinese Medicine，Department of Cardiology，Jiangsu Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine，Nanjing 210029，Jiangsu，China；
, 百拇医药
4.Taizhou China Medical City Research Institute of Traditional Chinese Medicine，Taizhou 225300，Jiangsu，China；
5.Dalian Institute of Chemical Physics，Chinese Academy of Sciences-China Medical City Biomedical Innovation Institute，Taizhou 225300，Jiangsu，China)
Abstract：Protein phosphatase 1 and 2A are two important proteases involved in gene expression，nerve transmission，muscle contraction，cell cycle and other physiological processes.It has been found that both of them，especially PP1，plays an important role in regulating cardiac physiological function.The imbalance of protein phosphorylation in cardiomyocytes is an important factor to induce arrhythmia.Therefore，the regulation of protein phosphatase is also a potential target for the treatment of cardiomyopathy.
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Key words：Protein phosphatase；Inhibitor；Heart；Potential target
蛋白磷酸酶(protein phosphatase，PP)是存在于人體的一种和蛋白激酶(protein kinase，PK)相对应存在的酶分子，能够催化已磷酸化的蛋白质发生去磷酸化反应，PP和PK可以像开关一样控制蛋白质的磷酸化和去磷酸化反应。其中蛋白磷酸酶1和2A(Protein phosphatase 1 and 2A，PP1，PP2A)不仅具有相似的空间结构，催化亚基序列和底物识别位点也完全相同，因此功能具有一致性。但由于两者调节亚基的多样性，使它们在细胞中的定位以及调节功能等方面又各具有特异性。本文主要综述PP1和PP2A的研究以及两者在心脏功能中的调节作用。
1 PP1，PP2A的结构组成与构效关系
1.1 PP1的亚基组成与构效关系 PP1是由一个固定的催化亚基和多种不同的调节亚基共同组成的异二聚体。固定不变的催化亚基保证了PP1是保守的真核生物蛋白之一。不同的调节亚基将催化亚基定位到细胞的不同部位， 从而催化不同的细胞生物学反应过程[1]。其三级结构紧密折叠成球状，C端和N端暴露在球形外面。球形中央由固定不变的残基组成，为二价金属离子的结合位点。1995年Goldberg等证实二价金属离子与该位点结合后会使PP1亲水性提高。PP1的催化亚基从催化活性中心延伸出三条凹槽，分别为疏水凹槽(hydrophobic groove)、酸性凹槽(acidic groove)和C末端凹槽(C-terminal groove)。这三个凹槽在空间结构上呈Y 字型排列，Y 字的V形臂中间夹着一个Ser/Thr蛋白磷酸酶共有的结构β12～β13 Loop环(由12个氨基酸组成)。Gibbons[2]等证实β12～β13 Loop环在与蛋白磷酸酶的活性调节及与抑制剂的结合等方面均有重要作用。PP1的调节亚基也称为PPP1R10，其在分子结构中含有一段CX8CX5CX3H锌指结构和N端转录延长因子S-Ⅱ。其中CX8CX5CX3H锌指结构参与细胞增殖与凋亡过程；N端转录延长因子S-Ⅱ的功能与启动基因转录、RNApolⅡ的延长有关[3]。PPP1R10 C端含有一段排列密集的组氨酸和甘氨酸RGG序列，该序列同样也存在于RNA结合蛋白中，实验证明PPP1R10与A、G具有较高的结合力[4]，因此有学者推测PP1调节基因的转录过程可能与RGG序列与RNA结合蛋白的A、G结合相关。此外，研究证明PP1是通过一个称为“RVXF”的序列与多数靶向亚单位的结合。如PP1与HIV-1反式激活因子结合后能使PP1更容易进入细胞核，进而激活 HIV-1 基因的转录[5]。, 百拇医药(张文慧 高丽 黄惠丽 谢铭 陈可塑 刘福明 陈龙 王荣荣)