染色体乘客复合体在肿瘤中的研究进展(1)
摘要：染色体乘客复合体(CPC)是近年来研究发现的一组十分重要的调控细胞分裂的高度保守复合物之一。CPC主要由酶蛋白Aurora B激酶、着丝粒中心蛋白INCENP、Survivin 和Borealin/Dasra B等蛋白分子组成，经研究发现是一种与肿瘤发生发展联系密切的调控因子。本文综述了染色体乘客复合体相关的研究进展，阐述了Aurora B、INCENP、Survivin 和Borealin/Dasra B蛋白分别在不同肿瘤中的表达情况和作用机制，为肿瘤寻找新的治疗方法提供一定的理论依据。
关键词：Borealin;Survivin;Aurora-B;INCENP
中图分类号：R73;Q343 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.02.013
, 百拇医药
文章编号：1006-1959(2019)02-0036-03
肿瘤对人类的生存和发展构成了极大的威胁，近年来世界各地的恶性肿瘤发病和死亡率呈现不断上升趋势。肿瘤的发病机制十分复杂，大多数是由各种环境的和遗传的致癌因素共同作用产生，其中细胞的自主增殖和凋亡基因抑制在肿瘤的发生和发展过程中占据了主导地位。染色体乘客复合体(chromosomal passenger complex，CPC)是主要由酶蛋白Aurora B激酶、着丝粒中心蛋白INCENP、Survivin和Borealin/Dasra B等蛋白分子组成，通过定位不同阶段有丝分裂的具体位置，来调整胞质分裂与染色体分离，是一组与肿瘤发生发展联系密切的调控因子[1，2]。为了进一步了解近年来乘客蛋白复合体在肿瘤当中的研究进展，积极探索针对肿瘤临床治疗方向的研究，本文对近几年关于乘客蛋白复合体与肿瘤的关系作出如下综述。
1 CPC各组成蛋白的结构及功能
, 百拇医药
1.1 Borealin/DasraB Borealin/DasraB是CPC成员，基因位于1号染色体，分子量为31 Kb，由280个氨基酸组成。研究发现，Borealin维持其他乘客蛋白在着丝粒的正确定位，纠正不正确的着丝粒附着，这在有丝分裂和细胞分裂期间发挥至关重要的作用[3]。此外，Borealin的表达受到细胞周期依赖性方式调节，在G2和有丝分裂期间表达水平增加，部分原因是由于转录水平提高，但也可能是有丝分裂期间蛋白降解产生差异的结果[4]。
1.2 Survivin Survivin是凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein，IAP)家族中最小的一员，其编码基因定位于染色体17q25，通过直接或间接抑制半胱天冬酶的活性来抑制肿瘤细胞的凋亡，并一定程度上促进肿瘤的侵袭性和化疗抗性，从而降低了患者的生存率[5]。Survivin是最具癌症特异性的蛋白质之一，在几乎所有的恶性肿瘤中过度表达，但在成人的大多数正常组织中检测不到。Survivin在细胞周期的G2/M期间表达增高，在G1期表达快速减少，其表达水平受Survivin蛋白基因启动子内两个细胞周期依赖元素和细胞周期基因同源区的控制[6]。
, http://www.100md.com
1.3 Aurora-B Aurora-B蛋白是丝-苏氨酸激酶家族成员，编码基因定位为人染色体17p13.1，是一個缺失、易位和扩增活跃的染色体区段，Aurora-B在有丝分裂的过程中呈动态分布，表达水平峰值位于G2-M期，是CPC的主要成员，并通过对多种底物的磷酸化修饰来完成有丝分裂过程中的精细调节[7]。Aurora-B在维持基因组和染色体稳定性方面具有功能性意义，是负责进行正确有丝分裂的主要激酶。
1.4 INCENP 着丝粒是一种DNA-蛋白复合体，调控分裂中期染色体的分离，着丝粒上附着多种特异性蛋白质，根据其附着方式和功能不同，可分为基本蛋白质和短暂附着蛋白质两类[8]。其中，INCENP属于短暂附着的蛋白质，着丝粒特异性蛋白质家族成员之一，在细胞分裂过程中表达部位不断变化，以确保染色体乘客复合体的正常运作并最终参与胞质分裂。INCENP是一个多结构域蛋白质，包括氨基端和羧基端，各个结构域互相协调发挥作用，从而保证INCENP功能的正常发挥[9]。
, 百拇医药
2 CPC与肿瘤
正确的细胞有丝分裂在维持机体的正常生长和发育以及物种的稳定性和连续性方面产生了不可替代的作用，这个过程中出现的缺陷与各种遗传疾病的发生密切相连，例如，错误的有丝分裂导致染色体的不稳定性，促进了致癌基因和肿瘤抑制因子的整体表达失衡，最终引起癌症的发生。大量研究证实CPC在有丝分裂中起重要作用，与肿瘤的发生发展紧密相关。
2.1 Borealin/DasraB与肿瘤 Borealin在有丝分裂过程中，能够帮助CPC着丝粒定位，校正动粒结合位点并稳定双极纺锤体。Borealin作为有丝分裂过程中的一个重要调控基因，在胚胎、胚胎干细胞以及癌症细胞中发现其转录活性的增强，并且敲减Borealin可有效抑制人类胚胎干细胞的增殖[10]。研究发现，Borealin在具有化疗耐药性的卵巢上皮癌和肝细胞癌中呈现高表达[11，12];在胃癌、肺癌以及结肠癌中Borealin的高表达提示肿瘤预后不良，且高表达与肿瘤的分化程度有关[13-15]。毕娅琼等人的研究表明，在膀胱癌组织中Borealin的表达水平明显高于正常组织中的表达水平，且与临床病理特征如年龄、性别、分期和分级有着紧密的联系，说明Borealin的表达水平与膀胱癌的恶性程度和发展进程相关，并通过统计分析发现Borealin高表达的膀胱癌患者临床预后更差，由此可考虑将其作为诊断膀胱癌患者病情进展程度的潜在标志物和治疗标靶[16]。这些研究结果不断提示Borealin与细胞异常增殖、肿瘤形成及肿瘤恶性程度的进展演变相关。, 百拇医药(郑思琪 王振冉)
关键词：Borealin;Survivin;Aurora-B;INCENP
中图分类号：R73;Q343 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.02.013
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文章编号：1006-1959(2019)02-0036-03
肿瘤对人类的生存和发展构成了极大的威胁，近年来世界各地的恶性肿瘤发病和死亡率呈现不断上升趋势。肿瘤的发病机制十分复杂，大多数是由各种环境的和遗传的致癌因素共同作用产生，其中细胞的自主增殖和凋亡基因抑制在肿瘤的发生和发展过程中占据了主导地位。染色体乘客复合体(chromosomal passenger complex，CPC)是主要由酶蛋白Aurora B激酶、着丝粒中心蛋白INCENP、Survivin和Borealin/Dasra B等蛋白分子组成，通过定位不同阶段有丝分裂的具体位置，来调整胞质分裂与染色体分离，是一组与肿瘤发生发展联系密切的调控因子[1，2]。为了进一步了解近年来乘客蛋白复合体在肿瘤当中的研究进展，积极探索针对肿瘤临床治疗方向的研究，本文对近几年关于乘客蛋白复合体与肿瘤的关系作出如下综述。
1 CPC各组成蛋白的结构及功能
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1.1 Borealin/DasraB Borealin/DasraB是CPC成员，基因位于1号染色体，分子量为31 Kb，由280个氨基酸组成。研究发现，Borealin维持其他乘客蛋白在着丝粒的正确定位，纠正不正确的着丝粒附着，这在有丝分裂和细胞分裂期间发挥至关重要的作用[3]。此外，Borealin的表达受到细胞周期依赖性方式调节，在G2和有丝分裂期间表达水平增加，部分原因是由于转录水平提高，但也可能是有丝分裂期间蛋白降解产生差异的结果[4]。
1.2 Survivin Survivin是凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein，IAP)家族中最小的一员，其编码基因定位于染色体17q25，通过直接或间接抑制半胱天冬酶的活性来抑制肿瘤细胞的凋亡，并一定程度上促进肿瘤的侵袭性和化疗抗性，从而降低了患者的生存率[5]。Survivin是最具癌症特异性的蛋白质之一，在几乎所有的恶性肿瘤中过度表达，但在成人的大多数正常组织中检测不到。Survivin在细胞周期的G2/M期间表达增高，在G1期表达快速减少，其表达水平受Survivin蛋白基因启动子内两个细胞周期依赖元素和细胞周期基因同源区的控制[6]。
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1.3 Aurora-B Aurora-B蛋白是丝-苏氨酸激酶家族成员，编码基因定位为人染色体17p13.1，是一個缺失、易位和扩增活跃的染色体区段，Aurora-B在有丝分裂的过程中呈动态分布，表达水平峰值位于G2-M期，是CPC的主要成员，并通过对多种底物的磷酸化修饰来完成有丝分裂过程中的精细调节[7]。Aurora-B在维持基因组和染色体稳定性方面具有功能性意义，是负责进行正确有丝分裂的主要激酶。
1.4 INCENP 着丝粒是一种DNA-蛋白复合体，调控分裂中期染色体的分离，着丝粒上附着多种特异性蛋白质，根据其附着方式和功能不同，可分为基本蛋白质和短暂附着蛋白质两类[8]。其中，INCENP属于短暂附着的蛋白质，着丝粒特异性蛋白质家族成员之一，在细胞分裂过程中表达部位不断变化，以确保染色体乘客复合体的正常运作并最终参与胞质分裂。INCENP是一个多结构域蛋白质，包括氨基端和羧基端，各个结构域互相协调发挥作用，从而保证INCENP功能的正常发挥[9]。
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2 CPC与肿瘤
正确的细胞有丝分裂在维持机体的正常生长和发育以及物种的稳定性和连续性方面产生了不可替代的作用，这个过程中出现的缺陷与各种遗传疾病的发生密切相连，例如，错误的有丝分裂导致染色体的不稳定性，促进了致癌基因和肿瘤抑制因子的整体表达失衡，最终引起癌症的发生。大量研究证实CPC在有丝分裂中起重要作用，与肿瘤的发生发展紧密相关。
2.1 Borealin/DasraB与肿瘤 Borealin在有丝分裂过程中，能够帮助CPC着丝粒定位，校正动粒结合位点并稳定双极纺锤体。Borealin作为有丝分裂过程中的一个重要调控基因，在胚胎、胚胎干细胞以及癌症细胞中发现其转录活性的增强，并且敲减Borealin可有效抑制人类胚胎干细胞的增殖[10]。研究发现，Borealin在具有化疗耐药性的卵巢上皮癌和肝细胞癌中呈现高表达[11，12];在胃癌、肺癌以及结肠癌中Borealin的高表达提示肿瘤预后不良，且高表达与肿瘤的分化程度有关[13-15]。毕娅琼等人的研究表明，在膀胱癌组织中Borealin的表达水平明显高于正常组织中的表达水平，且与临床病理特征如年龄、性别、分期和分级有着紧密的联系，说明Borealin的表达水平与膀胱癌的恶性程度和发展进程相关，并通过统计分析发现Borealin高表达的膀胱癌患者临床预后更差，由此可考虑将其作为诊断膀胱癌患者病情进展程度的潜在标志物和治疗标靶[16]。这些研究结果不断提示Borealin与细胞异常增殖、肿瘤形成及肿瘤恶性程度的进展演变相关。, 百拇医药(郑思琪 王振冉)