外泌体在结直肠癌中的研究进展(1)
摘要：近年来，由于对外泌体的不断认识和了解，研究外泌体已成为当下的热点，外泌体是细胞分泌的一种纳米级囊泡结构，可来源于机体正常细胞及肿瘤细胞，在血液、唾液、尿液、母乳等多种体液中均有分布，其参与许多生物学和病理学过程，主要是由于它们在细胞间通讯作用，源自结直肠癌(CRC)细胞的外泌体与肿瘤发生、进展、转移、预后等相关。本文就外泌体在结直肠癌中的研究进展进行综述。
关键词：结直肠癌;外泌体;标志物;肿瘤微环境
中图分类号：R735.35 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.03.014
文章编号：1006-1959(2019)03-0042-03
, 百拇医药 Abstract：In recent years， due to the continuous understanding and understanding of exosomes， research on exosomes has become a hot spot. Exosomes are a kind of nano-sized vesicle structure secreted by cells， which can be derived from normal cells and tumor cells in the blood. It is distributed in various body fluids such as saliva， urine， and breast milk. It is involved in many biological and pathological processes， mainly due to their intercellular communication， and the exosomes derived from colorectal cancer (CRC) cells. Tumor development， progression， metastasis， prognosis， etc. This article reviews the research progress of exosomes in colorectal cancer.
, 百拇医药
Key words：Colorectal cancer;Exosomes;Markers;Tumor microenvironment
结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是全球消化系统最常见的癌症类型，2018年估计将有超过180万新发病例和88.1万死亡病例，结直肠癌的发病率和死亡率在不同国家差异很大，在发达国家，通过长期筛查、早期检测及科学的治疗，大大降低了发病率和死亡率，例如美国和日本，然而，全球总体呈逐年上升趋势[1]。预计到2030年，结肠直肠癌(CRC)的全球负担将增加60%，有超过220万的新发病例和110万死亡病例[2]。来源肿瘤细胞的外泌体似乎与肿瘤微环境调节、肿瘤侵袭、血管生成、肿瘤逃逸和細胞死亡等不同过程有关[3]，同时外泌体还可被用作药物治疗的载体，有望成为一种全新的分子治疗手段，使治疗更具有目的性及有效性[4，5]，表明了研究外泌体的重要性及可行性，并且在我们感兴趣的结直肠癌领域，肿瘤来源的外泌体参与CRC的发生、进展和转移。本文就外泌体在结直肠癌中的研究进展进行综述。
, 百拇医药
1外泌体简介
外泌体是由脂质双分子层包裹的微小囊泡，然而对这些颗粒的大小没有共识，在相关文献中，外泌体定义的变异范围从30～100 nm，40～100 nm，50～150 nm到40～200 nm[6-9]，其可来源于机体正常细胞及肿瘤细胞，在血液、唾液、尿液、母乳等多种体液中均有分布，外泌体特定区域的鉴定与识别可以帮助我们揭示其发生过程中的机制以及它们的特定功能区。外泌体领域的大量研究集中于通过高通量技术鉴定和分类这些复杂的囊泡成分，例如基于质谱的蛋白质组学，脂质组学和代谢组学以及基于微阵列和基于下一代测序的转录组学(mRNAs，miRNAs和其他RNAs)，来自各种细胞类型和体液的262个基于多组学的细胞外囊泡高通量数据鉴定的172080个特定区域及相应成分已经保存于EVpedia数据库(http：//evpedia.info)，这是一个用于系统分析和研究外泌体的网站，旨在方便及激发人们研究外泌体[10]。
2外泌体参与结直肠癌的形成、侵袭和转移
, 百拇医药
相关文献研究表明，肿瘤来源的外泌体可通过参与微血管生成、调节基质细胞、重铸细胞外基质等途径改变肿瘤微环境，从而通过多种途径促进肿瘤的侵袭与转移。不仅局限于肿瘤来源的外泌体，包括血小板、成纤维细胞以及基质细胞等非肿瘤细胞来源的外泌体，同样可进入肿瘤细胞释放内容物从而调节肿瘤的侵袭、转移[11，12]。
CRC细胞分泌的外泌体显示出诱导结直肠间充质基质细胞(cMSCs)的形态和功能发生变化的能力，导致非典型细胞的产生并刺激肿瘤细胞增殖，迁移和侵袭，癌细胞外泌体积极参与肿瘤进展和恶性转化[13]。来源于CRC细胞的外泌体含有显著高于来源正常结直肠上皮细胞的外泌体miR-10b水平。生物信息学分析将PIK3CA鉴定为miR10b的潜在靶基因，荧光素酶报告基因测定证实miR-10b直接抑制PIK3CA基因表达，外泌体miR-10b与成纤维细胞共培养，结果显著抑制PIK3CA表达并降低PI3K-Akt-mTOR通路活性，最后，含有miR-10b的外泌体减少了成纤维细胞增殖，但促进了TGF-b和SMα-肌动蛋白的表达，表明外泌体miR-10b可以激活成纤维细胞转变为表达肌成纤维细胞标志物的癌症相关成纤维细胞(CAF)，这些活化的成纤维细胞能够在体外和体内促进CRC增殖[14]。Bhome R等人从MRC5成纤维细胞中分离外泌体，进行差速离心，产生外泌体沉淀，其富含囊泡相关的四跨膜蛋白(CD63和CD81)，内体蛋白(TSG101和Alix)和小RNA，并证实了外泌体miR-21在结肠直肠癌进展中的重要性，该团队之前研究表明miR-21过表达成纤维细胞直接增加CRC细胞增殖和迁移能力，并提出成纤维细胞外泌体转移到结肠直肠癌细胞，导致细胞miRNA水平增加，影响细胞增殖和化学抗性[15]。, 百拇医药(李在明 魏正强)
关键词：结直肠癌;外泌体;标志物;肿瘤微环境
中图分类号：R735.35 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.03.014
文章编号：1006-1959(2019)03-0042-03
, 百拇医药 Abstract：In recent years， due to the continuous understanding and understanding of exosomes， research on exosomes has become a hot spot. Exosomes are a kind of nano-sized vesicle structure secreted by cells， which can be derived from normal cells and tumor cells in the blood. It is distributed in various body fluids such as saliva， urine， and breast milk. It is involved in many biological and pathological processes， mainly due to their intercellular communication， and the exosomes derived from colorectal cancer (CRC) cells. Tumor development， progression， metastasis， prognosis， etc. This article reviews the research progress of exosomes in colorectal cancer.
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Key words：Colorectal cancer;Exosomes;Markers;Tumor microenvironment
结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是全球消化系统最常见的癌症类型，2018年估计将有超过180万新发病例和88.1万死亡病例，结直肠癌的发病率和死亡率在不同国家差异很大，在发达国家，通过长期筛查、早期检测及科学的治疗，大大降低了发病率和死亡率，例如美国和日本，然而，全球总体呈逐年上升趋势[1]。预计到2030年，结肠直肠癌(CRC)的全球负担将增加60%，有超过220万的新发病例和110万死亡病例[2]。来源肿瘤细胞的外泌体似乎与肿瘤微环境调节、肿瘤侵袭、血管生成、肿瘤逃逸和細胞死亡等不同过程有关[3]，同时外泌体还可被用作药物治疗的载体，有望成为一种全新的分子治疗手段，使治疗更具有目的性及有效性[4，5]，表明了研究外泌体的重要性及可行性，并且在我们感兴趣的结直肠癌领域，肿瘤来源的外泌体参与CRC的发生、进展和转移。本文就外泌体在结直肠癌中的研究进展进行综述。
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1外泌体简介
外泌体是由脂质双分子层包裹的微小囊泡，然而对这些颗粒的大小没有共识，在相关文献中，外泌体定义的变异范围从30～100 nm，40～100 nm，50～150 nm到40～200 nm[6-9]，其可来源于机体正常细胞及肿瘤细胞，在血液、唾液、尿液、母乳等多种体液中均有分布，外泌体特定区域的鉴定与识别可以帮助我们揭示其发生过程中的机制以及它们的特定功能区。外泌体领域的大量研究集中于通过高通量技术鉴定和分类这些复杂的囊泡成分，例如基于质谱的蛋白质组学，脂质组学和代谢组学以及基于微阵列和基于下一代测序的转录组学(mRNAs，miRNAs和其他RNAs)，来自各种细胞类型和体液的262个基于多组学的细胞外囊泡高通量数据鉴定的172080个特定区域及相应成分已经保存于EVpedia数据库(http：//evpedia.info)，这是一个用于系统分析和研究外泌体的网站，旨在方便及激发人们研究外泌体[10]。
2外泌体参与结直肠癌的形成、侵袭和转移
, 百拇医药
相关文献研究表明，肿瘤来源的外泌体可通过参与微血管生成、调节基质细胞、重铸细胞外基质等途径改变肿瘤微环境，从而通过多种途径促进肿瘤的侵袭与转移。不仅局限于肿瘤来源的外泌体，包括血小板、成纤维细胞以及基质细胞等非肿瘤细胞来源的外泌体，同样可进入肿瘤细胞释放内容物从而调节肿瘤的侵袭、转移[11，12]。
CRC细胞分泌的外泌体显示出诱导结直肠间充质基质细胞(cMSCs)的形态和功能发生变化的能力，导致非典型细胞的产生并刺激肿瘤细胞增殖，迁移和侵袭，癌细胞外泌体积极参与肿瘤进展和恶性转化[13]。来源于CRC细胞的外泌体含有显著高于来源正常结直肠上皮细胞的外泌体miR-10b水平。生物信息学分析将PIK3CA鉴定为miR10b的潜在靶基因，荧光素酶报告基因测定证实miR-10b直接抑制PIK3CA基因表达，外泌体miR-10b与成纤维细胞共培养，结果显著抑制PIK3CA表达并降低PI3K-Akt-mTOR通路活性，最后，含有miR-10b的外泌体减少了成纤维细胞增殖，但促进了TGF-b和SMα-肌动蛋白的表达，表明外泌体miR-10b可以激活成纤维细胞转变为表达肌成纤维细胞标志物的癌症相关成纤维细胞(CAF)，这些活化的成纤维细胞能够在体外和体内促进CRC增殖[14]。Bhome R等人从MRC5成纤维细胞中分离外泌体，进行差速离心，产生外泌体沉淀，其富含囊泡相关的四跨膜蛋白(CD63和CD81)，内体蛋白(TSG101和Alix)和小RNA，并证实了外泌体miR-21在结肠直肠癌进展中的重要性，该团队之前研究表明miR-21过表达成纤维细胞直接增加CRC细胞增殖和迁移能力，并提出成纤维细胞外泌体转移到结肠直肠癌细胞，导致细胞miRNA水平增加，影响细胞增殖和化学抗性[15]。, 百拇医药(李在明 魏正强)