棕色脂肪形成的内分泌及环境影响因素研究(2)
2.2儿茶酚胺 BAT受到交感神经的高度控制。广泛的研究证实去甲肾上腺素可以促进BAT的生成和白色脂肪棕色化。BAT细胞在哺乳动物的腹股沟和皮下的WAT中也很丰富，这些细胞的数量与交感神经分布密度有关，持续的交感神经活动对白色脂肪细胞中的棕色脂肪细胞表现型是至关重要的[9]。寒冷刺激可以诱导BAT分泌儿茶酚胺，从而增加能量代谢。β3肾上腺素受体(β3-ar)激活是白脂肪棕色化最重要的方法之一。
2.3血管紧张素 它在调节能量体内平衡中扮演重要角色，与肥胖和2型糖尿病的发展有关。血管紧张素是肾素-血管紧张素系统(RAAS)的主要生物活性成分，通过血管紧张素1型和2型受体(ATIR和AT2R)分别发挥作用，血管紧张素会刺激交感神经，而交感神经释放的儿茶醇胺则被认为是导致白色脂肪棕色化的主要刺激因素。Angl-AT2R增加了UCP-1的表达和基础代谢[10]。在人类和啮齿动物中，Angl-AT2R信号促进白色脂肪的棕色化。
2.4成纤维细胞生长因子21 成纤维细胞生长因子21(FGF21)是一种新型的参与代谢调控的关键分子。FGF21可以诱导白色脂肪组织中的UCP-1的表达[11]，从而促进白色脂肪棕色化，此外，脂肪组织FGF21通过自分泌或旁分泌的方式，激活脂肪细胞中脂联素的表达与分泌[12]，在小鼠体内，脂联素缺乏会加剧饮食诱发的胰岛素抵抗，而急性增加循环脂联素水平可以降低肝脏葡萄糖的产量[13]。除了它在肝代谢中的作用外，脂联素还能刺激脂肪酸氧化和在骨骼肌中增加脂肪的吸收，并通过作用于下丘脑来调节能量消耗。
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2.5糖皮质激素 体内过多的糖皮质激素(GC)会导致胰岛素抵抗、向心性肥胖、高脂血症等一系列代谢紊乱，GC一方面会促进脂肪蓄积，抑制脂肪分解，另一方面，GC还会抑制白色脂肪棕色化这一过程，研究人员发现糖皮质激素抑制了UCP-1和其他BAT特异性的功能基因。一项关于糖皮质激素对人体BAT影响的研究证明了GC刺激人BAT的增殖、分化和功能，但抑制肾上腺素对BAT功能的刺激，并认为GC对BAT的发育和功能有复杂的影响[14]。糖皮质激素还通过11b-hsd和miRNA-27b抑制PRDM16的表达，从而对白色脂肪棕色化产生抑制作用[15]。
3影响白色脂肪棕色化的环境因素
3.1温度 成年人类棕色脂肪的水平在寒冷的冬季较高，而在夏季较低，体内棕色脂肪活动的季节性变化，表明人类BAT是一个动态组织，并能感知环境刺激。寒冷环境刺激中枢神经系统，通过激活β-肾上腺素能通路引起WAT细胞UCP-1表达增加，增加产热活动，β3-ar激活是寒冷条件下白色脂肪棕色化的关键条件。交感神经系统在刺激BAT的热生成过程中起着至关重要的作用。急性冷应激刺激交感神经活动，导致脂肪增多和热生成，而慢性寒冷暴露增加了神经支配，促进了BAT肥大和棕色化。BAT的内分泌调控也对冷暴露高度敏感。压力激素，如去甲肾上腺素和糖皮质激素，在短时间的冷接触和长期的冷吸收后，血浆中的肾上腺素显著升高，很可能是由寒冷引起的内分泌信号变化导致代谢适应[16]。
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冷刺激可诱导正常小鼠内脏脂肪发生棕色变，同时激活皮下脂肪发生棕色变，内脏脂肪对冷刺激诱导的棕色变敏感性低于皮下脂肪。寒冷暴露显著增加了在糖酵解过程中关键酶的活性，以及骨骼肌中的柠檬酸循环。此外，冷暴露和β-肾上腺素等刺激能够直接或间接的通过影响miR-133、miR-155、miR-196a、miR-193b-356等mircoRNA的表达起到调节BAT的形成的作用[17]。
BAT控制甘油三酯-富脂蛋白(TRL)的分解代谢。这个过程是由脂蛋白脂肪酶(LPL)介导的，这种酶可以催化甘油和脂肪酸(FA)的甘油三酯水解。LPL活动的一个重要的调节者是血管生成素4(ANGPTL4)蛋白[18]。ANGPTL4是一种多功能的分泌蛋白，在WAT、BAT和巨噬細胞中高度表达[19]。冷条件下，BAT能有效提取游离脂肪酸(FFA)衍生的ANGPTL4蛋白质，在转录后的水平上，从循环的甘油三酯中提取，然后直接与LPL进行交互。由于它对LPL活动的抑制作用，冷暴露会纠正高脂血症，并改善胰岛素抵抗。虽然ANGPTL4在脂蛋白代谢中的作用已经得到了很好的证实，但它在控制脂质方面的具体作用以及葡萄糖体内平衡并没有得到很好的理解。溶酶体酸脂肪酶(LAL)是目前已知的唯一一种能水解组织溶酶体中胆固醇酯和三酰基甘油的酶。研究数据表明，在寒冷环境中，LAL对从循环脂蛋白中提取的脂肪酸至关重要。在BAT体内抑制溶酶体脂质水解导致了小鼠的热生成功能受损[20]。BAT激活不仅减少了血浆甘油三酯水平，而且降低了胆固醇浓度，改善了葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性[21]。LAL缺乏症加重了在寒冷暴露的BAT激活时的血脂异常[22]，由于人类的BAT活动与代谢健康呈正相关，所以有缺陷的功能BAT会加重血脂异常。
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3.2低氧 低氧环境下，机体氧气供应不足，机体会在这种环境影响下形成一系列缺氧应答机制，从而使机体可在氧气不足情况下满足能量代谢等需求。转录共激活因子可识别特殊DNA序列，与其结合后可以促进基因的转录。PGC-1α是参与调控机体糖脂代谢的关键转录共激活分子，它受到低温、低氧等多种环境因素的影响，调节UCP-1和BAT的热生成。寒冷刺激通过PKA/p38-MAPK信号通路激活BAT，这种信号通路还可以通过PGC-1α等转录因子诱导UCP-1的表达。PGC-1α在线粒体合成过程中有着不可或缺的作用，可能在大脑、心肌、骨骼肌等耗氧器官在低氧条件下维持稳定有重要意义[23]。低氧暴露下，有研究发现PGC-1α表达增加，并与PGC-1β、PPARγ等共同作用，可有效促进WAT与BAT转化[24]。在运动过程中，缺氧可诱导骨骼肌中PGC-1α表达，表明缺氧刺激可促使PGC-1α调节氧化代谢[25]。但目前对此研究不多，尚需进一步研究与探讨。锌指蛋白(PRDM)16通过激活PGC-1α对白色脂肪组织棕色化有关键作用。PRDM16增加了PGC-1α的转录活性，此外，PRDM16通过c-末端结合蛋白形成转录抑制复合物，抑制WAT选择性基因表达[26]，这些结果表明，PRDM16是一种核心调节蛋白，通过多种蛋白-蛋白相互作用在BAT发育过程中充当双向分子开关。, 百拇医药(庄俐 张惠莉 张瑞霞)
2.3血管紧张素 它在调节能量体内平衡中扮演重要角色，与肥胖和2型糖尿病的发展有关。血管紧张素是肾素-血管紧张素系统(RAAS)的主要生物活性成分，通过血管紧张素1型和2型受体(ATIR和AT2R)分别发挥作用，血管紧张素会刺激交感神经，而交感神经释放的儿茶醇胺则被认为是导致白色脂肪棕色化的主要刺激因素。Angl-AT2R增加了UCP-1的表达和基础代谢[10]。在人类和啮齿动物中，Angl-AT2R信号促进白色脂肪的棕色化。
2.4成纤维细胞生长因子21 成纤维细胞生长因子21(FGF21)是一种新型的参与代谢调控的关键分子。FGF21可以诱导白色脂肪组织中的UCP-1的表达[11]，从而促进白色脂肪棕色化，此外，脂肪组织FGF21通过自分泌或旁分泌的方式，激活脂肪细胞中脂联素的表达与分泌[12]，在小鼠体内，脂联素缺乏会加剧饮食诱发的胰岛素抵抗，而急性增加循环脂联素水平可以降低肝脏葡萄糖的产量[13]。除了它在肝代谢中的作用外，脂联素还能刺激脂肪酸氧化和在骨骼肌中增加脂肪的吸收，并通过作用于下丘脑来调节能量消耗。
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2.5糖皮质激素 体内过多的糖皮质激素(GC)会导致胰岛素抵抗、向心性肥胖、高脂血症等一系列代谢紊乱，GC一方面会促进脂肪蓄积，抑制脂肪分解，另一方面，GC还会抑制白色脂肪棕色化这一过程，研究人员发现糖皮质激素抑制了UCP-1和其他BAT特异性的功能基因。一项关于糖皮质激素对人体BAT影响的研究证明了GC刺激人BAT的增殖、分化和功能，但抑制肾上腺素对BAT功能的刺激，并认为GC对BAT的发育和功能有复杂的影响[14]。糖皮质激素还通过11b-hsd和miRNA-27b抑制PRDM16的表达，从而对白色脂肪棕色化产生抑制作用[15]。
3影响白色脂肪棕色化的环境因素
3.1温度 成年人类棕色脂肪的水平在寒冷的冬季较高，而在夏季较低，体内棕色脂肪活动的季节性变化，表明人类BAT是一个动态组织，并能感知环境刺激。寒冷环境刺激中枢神经系统，通过激活β-肾上腺素能通路引起WAT细胞UCP-1表达增加，增加产热活动，β3-ar激活是寒冷条件下白色脂肪棕色化的关键条件。交感神经系统在刺激BAT的热生成过程中起着至关重要的作用。急性冷应激刺激交感神经活动，导致脂肪增多和热生成，而慢性寒冷暴露增加了神经支配，促进了BAT肥大和棕色化。BAT的内分泌调控也对冷暴露高度敏感。压力激素，如去甲肾上腺素和糖皮质激素，在短时间的冷接触和长期的冷吸收后，血浆中的肾上腺素显著升高，很可能是由寒冷引起的内分泌信号变化导致代谢适应[16]。
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冷刺激可诱导正常小鼠内脏脂肪发生棕色变，同时激活皮下脂肪发生棕色变，内脏脂肪对冷刺激诱导的棕色变敏感性低于皮下脂肪。寒冷暴露显著增加了在糖酵解过程中关键酶的活性，以及骨骼肌中的柠檬酸循环。此外，冷暴露和β-肾上腺素等刺激能够直接或间接的通过影响miR-133、miR-155、miR-196a、miR-193b-356等mircoRNA的表达起到调节BAT的形成的作用[17]。
BAT控制甘油三酯-富脂蛋白(TRL)的分解代谢。这个过程是由脂蛋白脂肪酶(LPL)介导的，这种酶可以催化甘油和脂肪酸(FA)的甘油三酯水解。LPL活动的一个重要的调节者是血管生成素4(ANGPTL4)蛋白[18]。ANGPTL4是一种多功能的分泌蛋白，在WAT、BAT和巨噬細胞中高度表达[19]。冷条件下，BAT能有效提取游离脂肪酸(FFA)衍生的ANGPTL4蛋白质，在转录后的水平上，从循环的甘油三酯中提取，然后直接与LPL进行交互。由于它对LPL活动的抑制作用，冷暴露会纠正高脂血症，并改善胰岛素抵抗。虽然ANGPTL4在脂蛋白代谢中的作用已经得到了很好的证实，但它在控制脂质方面的具体作用以及葡萄糖体内平衡并没有得到很好的理解。溶酶体酸脂肪酶(LAL)是目前已知的唯一一种能水解组织溶酶体中胆固醇酯和三酰基甘油的酶。研究数据表明，在寒冷环境中，LAL对从循环脂蛋白中提取的脂肪酸至关重要。在BAT体内抑制溶酶体脂质水解导致了小鼠的热生成功能受损[20]。BAT激活不仅减少了血浆甘油三酯水平，而且降低了胆固醇浓度，改善了葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性[21]。LAL缺乏症加重了在寒冷暴露的BAT激活时的血脂异常[22]，由于人类的BAT活动与代谢健康呈正相关，所以有缺陷的功能BAT会加重血脂异常。
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3.2低氧 低氧环境下，机体氧气供应不足，机体会在这种环境影响下形成一系列缺氧应答机制，从而使机体可在氧气不足情况下满足能量代谢等需求。转录共激活因子可识别特殊DNA序列，与其结合后可以促进基因的转录。PGC-1α是参与调控机体糖脂代谢的关键转录共激活分子，它受到低温、低氧等多种环境因素的影响，调节UCP-1和BAT的热生成。寒冷刺激通过PKA/p38-MAPK信号通路激活BAT，这种信号通路还可以通过PGC-1α等转录因子诱导UCP-1的表达。PGC-1α在线粒体合成过程中有着不可或缺的作用，可能在大脑、心肌、骨骼肌等耗氧器官在低氧条件下维持稳定有重要意义[23]。低氧暴露下，有研究发现PGC-1α表达增加，并与PGC-1β、PPARγ等共同作用，可有效促进WAT与BAT转化[24]。在运动过程中，缺氧可诱导骨骼肌中PGC-1α表达，表明缺氧刺激可促使PGC-1α调节氧化代谢[25]。但目前对此研究不多，尚需进一步研究与探讨。锌指蛋白(PRDM)16通过激活PGC-1α对白色脂肪组织棕色化有关键作用。PRDM16增加了PGC-1α的转录活性，此外，PRDM16通过c-末端结合蛋白形成转录抑制复合物，抑制WAT选择性基因表达[26]，这些结果表明，PRDM16是一种核心调节蛋白，通过多种蛋白-蛋白相互作用在BAT发育过程中充当双向分子开关。, 百拇医药(庄俐 张惠莉 张瑞霞)