慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展(3)
2.3核苷(酸)类药物耐药的治疗 有研究显示[33]，恩替卡韦加替诺福韦能有效抑制多重耐药CHB患者HBV DNA的复制，可作为其有效的补救治疗措施。Seto WK等[34]对165例拉米夫定耐药患者加用阿德福韦酯治疗3年，结果显示：HBV DNA阴转率为74%，HBeAg血清学转换率为44%，但是治疗5年阿德福韦酯的耐药率只有10.2%，并且在治療24周时出现HBV DNA的转阴与病毒学的持续应答密切相关，这使我们在24周时决定哪一部分患者继续使用拉米夫定加阿德福韦酯，哪一部分应换用更为强效的抗病毒治疗提供了有效的指导意义。有关研究表明[35]，对拉米夫定耐药患者，换用恩替卡韦加阿德福韦酯的疗效优于拉米夫定加阿德福韦酯治疗。但考虑到我国大部分患者的经济状况，对拉米夫定耐药的CHB患者加用阿德福韦酯治疗仍不失为一种可行方案。
另外，对拉米夫定耐药的患者换用Peg IFN的疗效优于换用阿德福韦酯治疗[36];对阿德福韦酯耐药的患者，加用Peg IFN的疗效优于加用拉米夫定的疗效[37]。以上研究提示，NAs耐药后使用Peg IFN治疗，可获得进一步的病毒学应答和血清学应答。如果采用Peg IFN联合另一种无交叉耐药的强效NAs治疗，将有望获得更高的病毒学和血清学应答率。
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3免疫调节等其他治疗方法
核苷(酸)类药物和干扰素治疗疗程长、费用高、较低的HBeAg血清学转换率[38]，并且停药后容易出现病毒的反弹[39]。由于乙肝病毒的持续存在与机体的免疫功能密切相关，免疫调节治疗有望成为CHB治疗的重要手段。T细胞的功能失调可能是乙肝病毒持续存在的关键因素[40]。最近有研究表明[41]，恢复T细胞的功能可以达到HBsAg消失和血清学转换，说明重建T细胞的功能可以成为CHB有效的治疗手段。研究表明[42-45]，通过阻断PD-1/PD-L1抑制性信号及阻断IL-10和TGF-β等抑制性细胞因子，可加强T细胞(NK细胞)抗病毒的功能。现有多种TGF-β的抑制性受体已进入临床试验阶段[46]。另外，调节性T细胞(Treg)对CHB特异性T细胞的功能也起着重要的抑制作用[47]，用CD25阻断性单克隆抗体(比如达利珠单抗)可阻断Treg细胞的抑制作用。
传统的乙型肝炎疫苗的治疗方法效果并不太理想[48]，然而最近一种新的治疗性肿瘤疫苗Provenge获得美国FDA批准用于已转移的前列腺癌治疗，说明治疗性疫苗仍可成为一种有效的免疫治疗方案。在慢性乙型肝炎方面，目前不同的治疗性疫苗正处在研究阶段，如GS-4774疫苗能诱导CHB患者特异性 T 淋巴细胞的激活[49]，有望成为CHB抗病毒治疗的新途径。最近有研究发现[50]，Peg IFN联合乙肝疫苗治疗 CHB，可明显提高Peg IFN的临床疗效。
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ARC-520是一种肝内胆固醇结合小干扰 RNA。对感染HBV的大猩猩的实验发现，小剂量ARC-520可以快速有效地抑制cccDNA-衍生的mRNA及关键病毒抗原，包括HBsAg和HBeAg[51]，ARC-520的研究正在继续，旨在产生HBsAg的阴转。
4展望
近几年对慢性乙型肝炎的抗病毒治疗取得了显著的疗效，但治疗时间长、费用高，不能彻底、永久清除乙型肝炎病毒仍为我们面临的巨大难题。慢性乙型肝炎抗病毒治疗的最佳方案仍需进一步的研究探讨，如：①HBsAg水平在预测治疗应答和制定个体化治疗方案中的作用;②评估Peg IFN 和一种强效NAs(恩替卡韦或替诺福韦)联合治疗以增加抗病毒的有效性和安全性;③NAs经治患者序贯或联合Peg IFN治疗能否达到进一步HBsAg清除及HBeAg血清学转换，甚至出现抗-HBs;④各种新的免疫抗病毒治疗策略，能否达到持续的病毒学应答和血清学应答，安全性如何。
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参考文献：
[1]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)[J].临床肝胆病杂志，2015，31(12)：1941-1960.
[2]Liaw YF，Kao JH，Piratvisuth T，et al.Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B[J].Hepatol Int，2012，6(3)：531-561.
[3]Papatheodoridis G，Buti M，Cornberg M，et al.EASL Clinical Practice Guidelines： management of chronic hepatitis B virus infection[J].J Hepatol，2012，57(1)：167-185.
, 百拇医药
[4]Chan LY，Sang HA，Chang TT，et al.Peginterferon Lambda， a New Potential Therapeutic Option for the Treatment of Chronic Hepatitis B： A Phase 2B Comparison with Peginterferon Alfa in Patients with HBeAg-Positive Disease[J].Hepatology，2012，56(6)：1525-1526.
[5]Tseng TC，Yu ML，Liu CJ，et al.Effect of host and viral factors on hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B patients receiving pegylated interferonalpha-2a therapy[J].Antivir Ther，2011，16(5)：629-637., 百拇医药(汪晓凤 邵和军)
另外，对拉米夫定耐药的患者换用Peg IFN的疗效优于换用阿德福韦酯治疗[36];对阿德福韦酯耐药的患者，加用Peg IFN的疗效优于加用拉米夫定的疗效[37]。以上研究提示，NAs耐药后使用Peg IFN治疗，可获得进一步的病毒学应答和血清学应答。如果采用Peg IFN联合另一种无交叉耐药的强效NAs治疗，将有望获得更高的病毒学和血清学应答率。
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核苷(酸)类药物和干扰素治疗疗程长、费用高、较低的HBeAg血清学转换率[38]，并且停药后容易出现病毒的反弹[39]。由于乙肝病毒的持续存在与机体的免疫功能密切相关，免疫调节治疗有望成为CHB治疗的重要手段。T细胞的功能失调可能是乙肝病毒持续存在的关键因素[40]。最近有研究表明[41]，恢复T细胞的功能可以达到HBsAg消失和血清学转换，说明重建T细胞的功能可以成为CHB有效的治疗手段。研究表明[42-45]，通过阻断PD-1/PD-L1抑制性信号及阻断IL-10和TGF-β等抑制性细胞因子，可加强T细胞(NK细胞)抗病毒的功能。现有多种TGF-β的抑制性受体已进入临床试验阶段[46]。另外，调节性T细胞(Treg)对CHB特异性T细胞的功能也起着重要的抑制作用[47]，用CD25阻断性单克隆抗体(比如达利珠单抗)可阻断Treg细胞的抑制作用。
传统的乙型肝炎疫苗的治疗方法效果并不太理想[48]，然而最近一种新的治疗性肿瘤疫苗Provenge获得美国FDA批准用于已转移的前列腺癌治疗，说明治疗性疫苗仍可成为一种有效的免疫治疗方案。在慢性乙型肝炎方面，目前不同的治疗性疫苗正处在研究阶段，如GS-4774疫苗能诱导CHB患者特异性 T 淋巴细胞的激活[49]，有望成为CHB抗病毒治疗的新途径。最近有研究发现[50]，Peg IFN联合乙肝疫苗治疗 CHB，可明显提高Peg IFN的临床疗效。
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ARC-520是一种肝内胆固醇结合小干扰 RNA。对感染HBV的大猩猩的实验发现，小剂量ARC-520可以快速有效地抑制cccDNA-衍生的mRNA及关键病毒抗原，包括HBsAg和HBeAg[51]，ARC-520的研究正在继续，旨在产生HBsAg的阴转。
4展望
近几年对慢性乙型肝炎的抗病毒治疗取得了显著的疗效，但治疗时间长、费用高，不能彻底、永久清除乙型肝炎病毒仍为我们面临的巨大难题。慢性乙型肝炎抗病毒治疗的最佳方案仍需进一步的研究探讨，如：①HBsAg水平在预测治疗应答和制定个体化治疗方案中的作用;②评估Peg IFN 和一种强效NAs(恩替卡韦或替诺福韦)联合治疗以增加抗病毒的有效性和安全性;③NAs经治患者序贯或联合Peg IFN治疗能否达到进一步HBsAg清除及HBeAg血清学转换，甚至出现抗-HBs;④各种新的免疫抗病毒治疗策略，能否达到持续的病毒学应答和血清学应答，安全性如何。
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参考文献：
[1]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)[J].临床肝胆病杂志，2015，31(12)：1941-1960.
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[4]Chan LY，Sang HA，Chang TT，et al.Peginterferon Lambda， a New Potential Therapeutic Option for the Treatment of Chronic Hepatitis B： A Phase 2B Comparison with Peginterferon Alfa in Patients with HBeAg-Positive Disease[J].Hepatology，2012，56(6)：1525-1526.
[5]Tseng TC，Yu ML，Liu CJ，et al.Effect of host and viral factors on hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B patients receiving pegylated interferonalpha-2a therapy[J].Antivir Ther，2011，16(5)：629-637., 百拇医药(汪晓凤 邵和军)