鲍曼不动杆菌的单药治疗及其联合使用的研究(2)
四环素类抗生素在20世纪50和60年代被广泛用于临床治疗感染性疾病。此后，由于对四环素耐药的菌株不断产生，以及有难以克服的不良反应被确认，同时，具有广谱的抗菌谱、方便服用和不良反应少的半合成青霉素类等出现，导致四环素类渐渐淡出临床。与四环素、多西环素相比，米诺环素对革兰氏阴性菌具有较好的抑菌活性[14]。近几年来，AB对米诺环素的耐药率逐年升高[9]。英国的一项调查研究显示55 例AB所致肺炎患者使用米诺环素的治疗方案，其中 3例接受单药治疗，52例给予联合氨苄西林/舒巴坦等其他药物治疗，临床结果显示，药物联合组的治愈率明显优于单药治疗组。贺霞等一项临床研究[15]显示，41例AB感染患者口服米诺环素的同时，给予不用的药物静脉注射，21例患者静脉滴注头孢哌酮/舒巴坦钠20例给予亚胺培南/西司他汀钠，14 d后，两组患者的细菌清除率和临床疗效相似。这表明米诺环素单药治疗AB有一定疗效，然而考虑到其对前庭功能有损害，建议使用舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础，联合米诺环素的对抗AB感染更为合理。
替加环素是一类新型四环素，曾经给治疗AB带来了一线希望。我国一项研究显示，34例AB感染患者在使用替加环素治疗，病死率为41%，其中有1例患者在治疗过程中出现耐药现象[16]。Shin JA等研究[17]中采用替加环素治疗27例AB感染的患者，研究結果显示使用替加环素治疗时，对细菌清除率很高，但临床治愈率并不理想。原因可能是患者体内替加环素血药浓度较低。詹伟锋等[18]研究表明，替加环素与其他抗生素联合使用，有明显的细菌清除率，临床治疗效果也明显好转。因此，对于严重感染患者而言，采用以替加环素为基础的联合用药是跟有效的办法。
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氟喹诺酮类药物表现出浓度依赖性杀伤作用和抗生素后效应。在哥本哈根，环丙沙星和粘菌素联合使用治疗AB成功的案例已有数十年[19];Wei W等一项研究中[20]使用左氧氟沙星和粘菌素表现出活性的增强，这与Safarika A等[21]报道的先前结果一致。
AB感染一般情况较为严重，大多数感染此菌的人都有其他基础疾病，混合感染的可能性很高。所以临床使用单一抗生素来着治疗的效果并不好，常常选用联合治疗的方案。
2以含舒巴坦复合制剂为基础的联合用药
在我国，针对AB的治疗主要选择的方案是以舒巴坦为基础的联合疗法，以往AB对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率较低，但近几年研究显示耐药率也升高显著，现已超过30%[22]，因此临床研究者把目光转向了舒巴坦联合其他药物。
舒巴坦对不动杆菌具有明显的杀菌作用，对OXA型碳青霉烯酶具有一定的抑制作用，可以在相当程度上减少OXA型酶对碳青霉烯类抗生素的破坏，而碳青霉烯类对其他酶如AmpC等有高度稳定性，舒巴坦可以在一定程度上抑制碳青霉烯酶，充分发挥杀菌活性。
, 百拇医药
临床案例表明，氨苄西林/舒巴坦联合碳青霉烯类抗生素治疗由AB引起的菌血症，效果明显优于单独使用碳青霉烯类抗生素或联合喹诺酮类药物。Doi Y等研究显示[23]，28例呼吸机相关性肺炎患者随机接受氨苄西林/舒巴坦或粘菌素，两组的临床有效率分别为76.8%和73.3%。虽然舒巴坦的敏感性明显降低，但合理增加用药剂量或与舒巴坦联合用药仍可改善疗效。对于一般感染，舒巴坦的常用剂量不超过4.0 g/d;对于AB感染，国外研究人员推荐可增加至 6.0 g/d，甚至8.0 g/d[24]。柯倩等[25]将头孢哌酮/舒巴坦与美托培南进行联合，在AB的体外研究中发现，两者部分协同作用、相加作用分别为 35%，且无拮抗作用出现。陆一丹等[26]研究指出，头孢哌酮/舒巴坦联合美罗培南对AB具有协同和相加作用。Wisplinghoff H等[27]在比较克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦单药或与β-内酰胺类抗生素联合对AB体外实验中发现，使用β-内酰胺类抗生素与其他药物联合治疗鲍曼不动杆菌时，主要效果取决于β-内酰胺酶抑制剂本身，而且舒巴坦在治疗AB活性上优于克拉维酸和他唑巴坦，由此说明，以舒巴坦为基础来治疗AB是一种可行的方案。
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3以多粘菌素为基础的联合用药
临床上推荐多粘菌素联合疗法，最常见的是多粘菌素联合碳青霉烯类药物。此外，有研究显示，粘菌素联合糖肽类以及脂肽类抗生素在治疗AB时也会表现出协同作用[28]。其作用机制产生了静电作用，首先多粘菌素破坏革兰阴性菌外膜，使疏水大分子糖肽或脂肽得以穿过细菌外层的脂多糖，到达作用靶点来产生治疗效果。由于粘菌素可以破坏细胞膜完整性，亲水性抗生素如碳青霉烯类，利福平，糖肽类或四环素可以联合发挥协同作用。
在很多临床病例对照研究中，已经发现多粘菌素的使用会出现严重的不良反应。因此，使用多粘菌素时应注意低白蛋白血症和肾毒性等不良反应。它通常与临床上的其他抗生素联合使用。土耳其的一项回顾性研究[29]分析了AB所致血液感染的治疗结果，多粘菌素联合其他药物治疗组的病死率显著低于多粘菌素单药治疗组，细菌清除率也明显高于单药治疗组。Shields RK等[30]报道对于感染AB，40.0%的患者使用多粘菌素单药治疗会出现多粘菌素敏感性下降的现象，而多粘菌素联合碳青霉烯类药物的治疗成功率为 80.0%，且未发现多粘菌素的耐药性改变。最近一项研究发现[31]，多粘菌素与利福平联用，对AB有很好的体外协同抗菌作用，其协同率远超过 50.0%。虽然现在多粘菌素对AB有较高的敏感率，但长期应用于临床，后果将会同其他抗生素一样，耐药率日益增高;选择联合用药可以在增强疗效的同时，减缓其耐药性产生的速度。
, 百拇医药
4以替加环素为基础的联合用药
替加环素对AB具有较好的体外抗菌活性，在治疗患者腹腔内感染、皮肤及软组织感染方面是安全有效的，但具有严重的二重感染，所以专家学者对替加环素的评价褒贬不一[32]。与多粘菌素类似，长期单独使用替加环素也会出现耐药菌，其耐药机制与 AdeABC 外排泵基因及 plsC 基因的高表达有关。鉴于上述原因，在治疗AB感染时，临床医师应尽量使用多药联合，避免单独应用替加环素。谭建龙等一项回顾性研究显示[33]，24例患有泛耐药鲍曼不动杆菌肺炎均使用替加环素联合疗法，其中半数患者的临床情况得到明显改善，细菌清除率为41.67%。专家建议在常规治疗感染方案失败后，替加环素可作为抢救性治疗方案。马明远等[22]研究头孢哌酮/舒巴坦联合替加环素治疗AB肺部感染的疗效为76.0%，认为头孢哌酮/舒巴坦联合替加环素的治疗方案具有较好的临床效果。Karageorgopoulos DE等[34]临床研究显示，使用替加环素治疗的42 例患者中，临床有效率>70%，其中 28例为联合用药。王风娟等[35]将替加环素与阿米卡星联合后，发现了在治疗AB上协同率达50.9%。, 百拇医药(李佳颖 李春霖 王玉莹 李春江)
替加环素是一类新型四环素，曾经给治疗AB带来了一线希望。我国一项研究显示，34例AB感染患者在使用替加环素治疗，病死率为41%，其中有1例患者在治疗过程中出现耐药现象[16]。Shin JA等研究[17]中采用替加环素治疗27例AB感染的患者，研究結果显示使用替加环素治疗时，对细菌清除率很高，但临床治愈率并不理想。原因可能是患者体内替加环素血药浓度较低。詹伟锋等[18]研究表明，替加环素与其他抗生素联合使用，有明显的细菌清除率，临床治疗效果也明显好转。因此，对于严重感染患者而言，采用以替加环素为基础的联合用药是跟有效的办法。
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氟喹诺酮类药物表现出浓度依赖性杀伤作用和抗生素后效应。在哥本哈根，环丙沙星和粘菌素联合使用治疗AB成功的案例已有数十年[19];Wei W等一项研究中[20]使用左氧氟沙星和粘菌素表现出活性的增强，这与Safarika A等[21]报道的先前结果一致。
AB感染一般情况较为严重，大多数感染此菌的人都有其他基础疾病，混合感染的可能性很高。所以临床使用单一抗生素来着治疗的效果并不好，常常选用联合治疗的方案。
2以含舒巴坦复合制剂为基础的联合用药
在我国，针对AB的治疗主要选择的方案是以舒巴坦为基础的联合疗法，以往AB对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率较低，但近几年研究显示耐药率也升高显著，现已超过30%[22]，因此临床研究者把目光转向了舒巴坦联合其他药物。
舒巴坦对不动杆菌具有明显的杀菌作用，对OXA型碳青霉烯酶具有一定的抑制作用，可以在相当程度上减少OXA型酶对碳青霉烯类抗生素的破坏，而碳青霉烯类对其他酶如AmpC等有高度稳定性，舒巴坦可以在一定程度上抑制碳青霉烯酶，充分发挥杀菌活性。
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临床案例表明，氨苄西林/舒巴坦联合碳青霉烯类抗生素治疗由AB引起的菌血症，效果明显优于单独使用碳青霉烯类抗生素或联合喹诺酮类药物。Doi Y等研究显示[23]，28例呼吸机相关性肺炎患者随机接受氨苄西林/舒巴坦或粘菌素，两组的临床有效率分别为76.8%和73.3%。虽然舒巴坦的敏感性明显降低，但合理增加用药剂量或与舒巴坦联合用药仍可改善疗效。对于一般感染，舒巴坦的常用剂量不超过4.0 g/d;对于AB感染，国外研究人员推荐可增加至 6.0 g/d，甚至8.0 g/d[24]。柯倩等[25]将头孢哌酮/舒巴坦与美托培南进行联合，在AB的体外研究中发现，两者部分协同作用、相加作用分别为 35%，且无拮抗作用出现。陆一丹等[26]研究指出，头孢哌酮/舒巴坦联合美罗培南对AB具有协同和相加作用。Wisplinghoff H等[27]在比较克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦单药或与β-内酰胺类抗生素联合对AB体外实验中发现，使用β-内酰胺类抗生素与其他药物联合治疗鲍曼不动杆菌时，主要效果取决于β-内酰胺酶抑制剂本身，而且舒巴坦在治疗AB活性上优于克拉维酸和他唑巴坦，由此说明，以舒巴坦为基础来治疗AB是一种可行的方案。
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3以多粘菌素为基础的联合用药
临床上推荐多粘菌素联合疗法，最常见的是多粘菌素联合碳青霉烯类药物。此外，有研究显示，粘菌素联合糖肽类以及脂肽类抗生素在治疗AB时也会表现出协同作用[28]。其作用机制产生了静电作用，首先多粘菌素破坏革兰阴性菌外膜，使疏水大分子糖肽或脂肽得以穿过细菌外层的脂多糖，到达作用靶点来产生治疗效果。由于粘菌素可以破坏细胞膜完整性，亲水性抗生素如碳青霉烯类，利福平，糖肽类或四环素可以联合发挥协同作用。
在很多临床病例对照研究中，已经发现多粘菌素的使用会出现严重的不良反应。因此，使用多粘菌素时应注意低白蛋白血症和肾毒性等不良反应。它通常与临床上的其他抗生素联合使用。土耳其的一项回顾性研究[29]分析了AB所致血液感染的治疗结果，多粘菌素联合其他药物治疗组的病死率显著低于多粘菌素单药治疗组，细菌清除率也明显高于单药治疗组。Shields RK等[30]报道对于感染AB，40.0%的患者使用多粘菌素单药治疗会出现多粘菌素敏感性下降的现象，而多粘菌素联合碳青霉烯类药物的治疗成功率为 80.0%，且未发现多粘菌素的耐药性改变。最近一项研究发现[31]，多粘菌素与利福平联用，对AB有很好的体外协同抗菌作用，其协同率远超过 50.0%。虽然现在多粘菌素对AB有较高的敏感率，但长期应用于临床，后果将会同其他抗生素一样，耐药率日益增高;选择联合用药可以在增强疗效的同时，减缓其耐药性产生的速度。
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4以替加环素为基础的联合用药
替加环素对AB具有较好的体外抗菌活性，在治疗患者腹腔内感染、皮肤及软组织感染方面是安全有效的，但具有严重的二重感染，所以专家学者对替加环素的评价褒贬不一[32]。与多粘菌素类似，长期单独使用替加环素也会出现耐药菌，其耐药机制与 AdeABC 外排泵基因及 plsC 基因的高表达有关。鉴于上述原因，在治疗AB感染时，临床医师应尽量使用多药联合，避免单独应用替加环素。谭建龙等一项回顾性研究显示[33]，24例患有泛耐药鲍曼不动杆菌肺炎均使用替加环素联合疗法，其中半数患者的临床情况得到明显改善，细菌清除率为41.67%。专家建议在常规治疗感染方案失败后，替加环素可作为抢救性治疗方案。马明远等[22]研究头孢哌酮/舒巴坦联合替加环素治疗AB肺部感染的疗效为76.0%，认为头孢哌酮/舒巴坦联合替加环素的治疗方案具有较好的临床效果。Karageorgopoulos DE等[34]临床研究显示，使用替加环素治疗的42 例患者中，临床有效率>70%，其中 28例为联合用药。王风娟等[35]将替加环素与阿米卡星联合后，发现了在治疗AB上协同率达50.9%。, 百拇医药(李佳颖 李春霖 王玉莹 李春江)