巨噬细胞在腹主动脉瘤中作用的研究进展(1)
摘要：主动脉瘤(AAA)是因动脉中层结构破坏，动脉壁不能承受血流冲击的压力所致永久性局部或广泛血管扩张。相关研究证实，在主动脉瘤中被鉴定出来的先天性和获得性免疫细胞，包括嗜中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞等可促进主动脉瘤的发展。形成AAA的主要危险因素有吸烟和家族史，然而在组织学层面上，AAA的发病特征包括炎症、平滑肌细胞凋亡，细胞外基质降解，氧化应激等。炎症反应在AAA中起着至关重要的作用，且主要影响主动脉壁重塑的决定性因素。本综述关注于主动脉瘤中的巨噬细胞的起源及巨噬细胞在AAA发展过程中的作用，充分描述巨噬细胞的潜在应用。
关键词：腹主动脉瘤;巨噬细胞;炎症反应
中图分类号：R543.1 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.06.020
, http://www.100md.com
文章编号：1006-1959(2019)06-0060-04
Abstract：Aortic aneurysm (AAA) is a permanent local or extensive vasodilation due to the destruction of the middle layer of the arteries and the inability of the arterial wall to withstand the effects of blood flow. Related studies have confirmed that congenital and acquired immune cells identified in aortic aneurysms， including neutrophils， macrophages， mast cells， etc.， can promote the development of aortic aneurysms. The main risk factors for the formation of AAA are smoking and family history. However， at the histological level， the pathogenesis of AAA includes inflammation， smooth muscle cell apoptosis， extracellular matrix degradation， and oxidative stress. The inflammatory response plays a crucial role in AAA and primarily affects the determinants of aortic wall remodeling. This review focuses on the origin of macrophages in aortic aneurysms and the role of macrophages in the development of AAA， fully describing the potential applications of macrophages.
, http://www.100md.com
Key words：Abdominal aortic aneurysm;Macrophage;Inflammatory response
腹主動脉瘤(abdominal aortic aneurysm，AAA)是由多种因素引起的具有潜在破裂风险的主动脉病理扩张性疾病。大多数AAA患者常无症状，而瘤体一旦破裂，病死率极高，危害很大，相关文献[1]指出美国每年约有14000人死于腹主动脉瘤，占成人死亡原因中第13位，早期诊断、早期治疗是降低该病死亡率的惟一有效手段。目前，没有药物干预措施可以减缓AAA的生长并能防止破裂。永久性扩张或膨出的腹主动脉直径>正常的50%以上，就可以诊断为动脉瘤。一旦动脉瘤达到女性5.0 cm或男性5.5 cm，处理标准就是机械干预。虽在临床上开放或介入手术治疗方面有了显著进展，但是治疗性药物的缺乏，促使我们探讨主动脉瘤发生和进展相关机制的认识。
1 AAA中巨噬细胞的来源
, http://www.100md.com
几十年来，组织巨噬细胞被认为是从骨髓单核细胞渗入而来。然而，巨噬细胞个体发育的进步已经重新证实了这一概念。组织巨噬细胞起源于胚胎和胎儿期间迁移到组织中的胚胎祖细胞，并且在稳定状态下，大部分组织巨噬细胞在成年期间自主维持，独立在于骨髓祖细胞[2，3]。局部组织巨噬细胞的增殖参与心血管疾病的部分过程[4，5]并且与对照组主动脉相比，动脉瘤主动脉巨噬细胞中有更多的细胞增殖指数[6]。组织巨噬细胞和来自循环单核细胞的巨噬细胞浸润、增值可引起血管损伤[7]。研究表明[8]，外周储存巨噬细胞的动员是致主动脉炎的主要机制，推测巨噬细胞在维持动脉粥样硬化的血管壁完整性方面也起着重要作用。
2巨噬细胞在AAA中的作用
2.1细胞外基质降解和血管壁重塑 巨噬细胞积聚于动脉瘤主动脉壁对组织损伤反应起着关键作用。人类AAA的病理学研究及动物模型显示[9，10]，AAA的病理学特征包括细胞外基质(ECM)降解和血管平滑肌细胞(VSMC)丧失，其与炎细胞浸润于血管壁内外膜层有关，然而促进血管壁重塑、主动脉壁减弱。巨噬细胞通过抑制ECM重塑、促进和消除炎症反应，使破坏性组织重塑和修复性组织愈合失衡。ECM重塑是蛋白酶与其抑制剂活性之间平衡的结果。在AAA发展过程中，蛋白酶如组织蛋白酶和基质金属蛋白酶(MMPs)水平增加，这些酶的缺陷可保护AAA免受AAA的影响。相反，在缺乏金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)的小鼠中观察到AAA进一步加重。与ECM降解有关的另一个过程是组织内的巨噬细胞侵袭和迁移。2017年发表的一项研究[11]显示，巨噬细胞渗入动脉瘤壁增加podosomes(是一种富含细胞骨架蛋白的结构)的形成。Krüppel样因子(KLF)5的基因和蛋白质水平在小鼠和人AAA中的巨噬细胞中增加。KLF5通过上调Myo9b转录并抑制RHOA信号促进podosome的形成和巨噬细胞的迁移，并且KLF5的存在增加对实验AAA的可感性。然而，巨噬细胞中KFL5依赖性的动脉瘤效应是否需要podosome本身暂不明确。, http://www.100md.com(汗尼萨·库地热提 郭志福)
关键词：腹主动脉瘤;巨噬细胞;炎症反应
中图分类号：R543.1 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.06.020
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文章编号：1006-1959(2019)06-0060-04
Abstract：Aortic aneurysm (AAA) is a permanent local or extensive vasodilation due to the destruction of the middle layer of the arteries and the inability of the arterial wall to withstand the effects of blood flow. Related studies have confirmed that congenital and acquired immune cells identified in aortic aneurysms， including neutrophils， macrophages， mast cells， etc.， can promote the development of aortic aneurysms. The main risk factors for the formation of AAA are smoking and family history. However， at the histological level， the pathogenesis of AAA includes inflammation， smooth muscle cell apoptosis， extracellular matrix degradation， and oxidative stress. The inflammatory response plays a crucial role in AAA and primarily affects the determinants of aortic wall remodeling. This review focuses on the origin of macrophages in aortic aneurysms and the role of macrophages in the development of AAA， fully describing the potential applications of macrophages.
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Key words：Abdominal aortic aneurysm;Macrophage;Inflammatory response
腹主動脉瘤(abdominal aortic aneurysm，AAA)是由多种因素引起的具有潜在破裂风险的主动脉病理扩张性疾病。大多数AAA患者常无症状，而瘤体一旦破裂，病死率极高，危害很大，相关文献[1]指出美国每年约有14000人死于腹主动脉瘤，占成人死亡原因中第13位，早期诊断、早期治疗是降低该病死亡率的惟一有效手段。目前，没有药物干预措施可以减缓AAA的生长并能防止破裂。永久性扩张或膨出的腹主动脉直径>正常的50%以上，就可以诊断为动脉瘤。一旦动脉瘤达到女性5.0 cm或男性5.5 cm，处理标准就是机械干预。虽在临床上开放或介入手术治疗方面有了显著进展，但是治疗性药物的缺乏，促使我们探讨主动脉瘤发生和进展相关机制的认识。
1 AAA中巨噬细胞的来源
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几十年来，组织巨噬细胞被认为是从骨髓单核细胞渗入而来。然而，巨噬细胞个体发育的进步已经重新证实了这一概念。组织巨噬细胞起源于胚胎和胎儿期间迁移到组织中的胚胎祖细胞，并且在稳定状态下，大部分组织巨噬细胞在成年期间自主维持，独立在于骨髓祖细胞[2，3]。局部组织巨噬细胞的增殖参与心血管疾病的部分过程[4，5]并且与对照组主动脉相比，动脉瘤主动脉巨噬细胞中有更多的细胞增殖指数[6]。组织巨噬细胞和来自循环单核细胞的巨噬细胞浸润、增值可引起血管损伤[7]。研究表明[8]，外周储存巨噬细胞的动员是致主动脉炎的主要机制，推测巨噬细胞在维持动脉粥样硬化的血管壁完整性方面也起着重要作用。
2巨噬细胞在AAA中的作用
2.1细胞外基质降解和血管壁重塑 巨噬细胞积聚于动脉瘤主动脉壁对组织损伤反应起着关键作用。人类AAA的病理学研究及动物模型显示[9，10]，AAA的病理学特征包括细胞外基质(ECM)降解和血管平滑肌细胞(VSMC)丧失，其与炎细胞浸润于血管壁内外膜层有关，然而促进血管壁重塑、主动脉壁减弱。巨噬细胞通过抑制ECM重塑、促进和消除炎症反应，使破坏性组织重塑和修复性组织愈合失衡。ECM重塑是蛋白酶与其抑制剂活性之间平衡的结果。在AAA发展过程中，蛋白酶如组织蛋白酶和基质金属蛋白酶(MMPs)水平增加，这些酶的缺陷可保护AAA免受AAA的影响。相反，在缺乏金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)的小鼠中观察到AAA进一步加重。与ECM降解有关的另一个过程是组织内的巨噬细胞侵袭和迁移。2017年发表的一项研究[11]显示，巨噬细胞渗入动脉瘤壁增加podosomes(是一种富含细胞骨架蛋白的结构)的形成。Krüppel样因子(KLF)5的基因和蛋白质水平在小鼠和人AAA中的巨噬细胞中增加。KLF5通过上调Myo9b转录并抑制RHOA信号促进podosome的形成和巨噬细胞的迁移，并且KLF5的存在增加对实验AAA的可感性。然而，巨噬细胞中KFL5依赖性的动脉瘤效应是否需要podosome本身暂不明确。, http://www.100md.com(汗尼萨·库地热提 郭志福)