乳腺Paget′s病诊断与治疗相关研究进展(2)
免疫组化可进一步明确该疾病，并与其他疾病相鉴别，常用的指标有：雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、雄激素受体(AR)、人类表皮生长因子受体-2(Her-2)、细胞周期素D1(Cyclin D1)、黏蛋白-1(MUC-1)、巨囊性病液状蛋白-15(GCDFP-15)、S100、角蛋白-7(CK-7)等。最近有研究表明，乳腺分化抗原NY-BR-1的表达可能在乳腺Paget's病的发病机制中发挥作用[8]。女性乳腺Paget's病中ER及PR较少表达，而AR表达阳性占71%～88%，根据SEER统计显示，男性患者中ER及PR的陽性表达率均高于女性。鉴于乳腺Paget's病存在雄激素受体的高表达，雄激素受体的靶向治疗可能成为乳腺Paget's病治疗的未来趋势[9]。
Her-2过表达与乳腺肿瘤高发、预后差关系密切，据研究统计，在80%～100%的女性乳腺Paget's病患者中均有Her-2的过表达，而在男性乳腺Paget's病中Her-2过表达仅占7%[10]。S-100钙结合蛋白通常用来区分乳腺Paget's病与黑色素瘤，但高达25%的乳腺Paget's病呈阳性。因此，可通过HMB-45、Melan-A 等其他黑色素瘤标志物来进一步鉴别诊断。CK为细胞角蛋白，有98%～100%的乳腺Paget's病CK-7表达阳性。有研究认为CK-7可作为乳腺Paget's病的组织学标志，敏感性较高，但已有报道指出部分鲍温病也可表现为CK-7阳性，且近期有CK-7表达阴性的乳腺Paget's病的案例报道，这种情况下可通过GATA3染色协助诊断[11]。2013年，Crignis GS等[12]采用皮肤镜对1例典型的乳腺Paget's病进行研究，发现了在偏振光下可见“蝶蛹样”结构，这一特征最近在文献中有所描述，但在乳腺Paget's病例中尚未报道。
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1.4影像学检查
1.4.1乳腺超声 乳腺Paget's病在超声下表现为乳头、乳晕区的增厚以及导管扩张，乳头扁平、不对称等改变，同时超声对乳房深部病变敏感性较高，可见是否存在乳头下方或乳晕旁肿块。有研究指出在合并乳腺肿块的乳腺Paget's病中，超声的检出率是钼靶的3倍[13]。
1.4.2钼靶X线 钼靶X线可显示乳头、乳晕皮肤增厚、钙化，乳晕后方导管增粗，乳头内陷，且能发现乳腺实质结构扭曲、紊乱，钙化，乳房内肿块等。由于缺乏深入研究，钼靶X线在本病的诊断中的检查价值评价不一，有关乳腺Paget's病钼靶检查阳性率报道差异较大，从17.5%～97%[14]。国外有文献报道确诊为乳腺Paget's病的患者中有22%～50%的钼靶显示为阴性，但因钼靶摄片可发现深部肿块、乳头乳晕微小钙化等，对术前评估及预后判断有参考意义。
1.4.3乳腺MRI 乳腺MRI是发现隐匿性乳腺癌的重要诊断工具，在乳腺Paget's病中，常合并乳腺导管内癌或浸润性癌，约占10%～28%[15]，因此乳腺MRI在早期诊断中起到重要作用。乳腺MRI能够以动态增强序列进行对比，有助于区分正常或病变的乳头、乳晕，并且帮助评估肿瘤的侵犯程度。Kim HS [16]等对10例确诊为乳腺Paget's病患者进行分析，乳腺MRI对同时合并导管内癌或浸润性癌的患者均提示乳头有明确的病变，敏感性为100%。Dominici LS等[17]对51例乳腺Paget's病患者进行分析，其中行乳腺MRI检查的23例患者中有17例存在隐匿性乳腺癌，占74%。这些研究表明，与钼靶摄片相比，乳腺MRI在发现隐匿性乳腺癌上更为敏感，因此在术前分期评估及治疗方案制定中意义重大。
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2治疗
2.1手术治疗
2.1.1改良根治术 嗜表皮理论指出Paget's细胞来自乳腺内癌细胞，其沿导管上皮迁移[18]，因此本病需行全乳切除术。多年以来，改良根治性切除术一直为乳腺Paget's病的标准术式[19]。多选择长梭形手术切口，应包括需要切除的乳头-乳晕复合体(NAC)。术中可行前哨淋巴结活检术，若前哨淋巴结活检结果为阴性，可不行腋窝清扫术;若为阳性，则行腋窝淋巴结清扫。若选择行改良根治术患者追求美观，可行即刻乳房重建，包括背阔肌/腹直肌转移皮瓣重建，或植入假体等，对患者术后的生理及心理康复有极大帮助[20]。
2.1.2保留皮肤的全乳房切除术 随着手术技术的革新及医学的发展，保留皮肤的乳房切除术已成为可能并且必将作为新兴的手术趋势。沿NAC边缘作一个弧形小切口，通过切口切除包括乳头、乳晕及其下方的所有乳腺组织，但其他覆盖的皮肤都尽可能完整保留。同时可以通过自体皮肤移植来修复创面。有一项研究随访了539例接受保留皮肤的乳房切除术和即刻乳房重建的患者，结果显示局部总复发率为5.5%，平均随访时间为65.4月[2]，也有其他相关研究显示该手术方式的复发率较低。因此，在与标准术式相比之下，保留皮肤的乳房切除术复发风险并未增加，对于患者来说是更加合理、美观的治疗方式。
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2.1.3保乳术 对于乳腺Paget's病，手术切除区域应包括整个NAC及复合体下方的锥形乳腺组织，切缘保持切阴性，但切除范围目前尚无统一。Polgar C [22]等认为切除的范围包括乳头、乳晕及下方可疑病灶周围至少2 cm的组织，其缺陷在于若仅为单纯缝合将导致乳房凹陷，美容效果不佳。因此可考虑于乳晕下方正常组织行“Y”形切口进行皮瓣成形术，覆盖原乳头乳晕区域，达到美观效果。
支持局部恶变理论的研究认为保乳术是安全的，目前大量回顾性研究显示，接受全乳切除术与保乳术患者总生存率差异无统计学意义，但需注意相关研究中行保乳术的患者均不伴乳腺肿瘤，或伴导管内原位癌/浸润性癌肿块较小，无明显淋巴结肿大或转移的，临床分期较早，预后较好的患者。若乳腺Paget's病合并浸润性癌或原位癌，癌组织不一定仅仅局限在较小乳腺区域内，存在多中心、多病灶的可能性[5]，将会影响保乳术的实施且复发率较高，因此术前应根据患者症状、体征，以及查体及各种影像学手段检查进行充分评估，若仅为乳头、乳晕病变，无乳腺内肿块或腋窝、锁骨上下淋巴结无肿大或转移，可选择单纯乳房切除术或保乳术;如果合并乳房深部肿块者，治疗原则需同浸润性乳腺癌，即行改良根治术[23]。但值得注意的是，临床上往往有许多乳腺Paget's病合并导管内原位癌或浸润性癌早期无明显改变，临床查体及影像学检查难以识别，术中无法准确保证有效的切除范围，因此选择保乳术需谨慎。, 百拇医药(刘姗灵 冉冉 涂刚)
Her-2过表达与乳腺肿瘤高发、预后差关系密切，据研究统计，在80%～100%的女性乳腺Paget's病患者中均有Her-2的过表达，而在男性乳腺Paget's病中Her-2过表达仅占7%[10]。S-100钙结合蛋白通常用来区分乳腺Paget's病与黑色素瘤，但高达25%的乳腺Paget's病呈阳性。因此，可通过HMB-45、Melan-A 等其他黑色素瘤标志物来进一步鉴别诊断。CK为细胞角蛋白，有98%～100%的乳腺Paget's病CK-7表达阳性。有研究认为CK-7可作为乳腺Paget's病的组织学标志，敏感性较高，但已有报道指出部分鲍温病也可表现为CK-7阳性，且近期有CK-7表达阴性的乳腺Paget's病的案例报道，这种情况下可通过GATA3染色协助诊断[11]。2013年，Crignis GS等[12]采用皮肤镜对1例典型的乳腺Paget's病进行研究，发现了在偏振光下可见“蝶蛹样”结构，这一特征最近在文献中有所描述，但在乳腺Paget's病例中尚未报道。
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1.4影像学检查
1.4.1乳腺超声 乳腺Paget's病在超声下表现为乳头、乳晕区的增厚以及导管扩张，乳头扁平、不对称等改变，同时超声对乳房深部病变敏感性较高，可见是否存在乳头下方或乳晕旁肿块。有研究指出在合并乳腺肿块的乳腺Paget's病中，超声的检出率是钼靶的3倍[13]。
1.4.2钼靶X线 钼靶X线可显示乳头、乳晕皮肤增厚、钙化，乳晕后方导管增粗，乳头内陷，且能发现乳腺实质结构扭曲、紊乱，钙化，乳房内肿块等。由于缺乏深入研究，钼靶X线在本病的诊断中的检查价值评价不一，有关乳腺Paget's病钼靶检查阳性率报道差异较大，从17.5%～97%[14]。国外有文献报道确诊为乳腺Paget's病的患者中有22%～50%的钼靶显示为阴性，但因钼靶摄片可发现深部肿块、乳头乳晕微小钙化等，对术前评估及预后判断有参考意义。
1.4.3乳腺MRI 乳腺MRI是发现隐匿性乳腺癌的重要诊断工具，在乳腺Paget's病中，常合并乳腺导管内癌或浸润性癌，约占10%～28%[15]，因此乳腺MRI在早期诊断中起到重要作用。乳腺MRI能够以动态增强序列进行对比，有助于区分正常或病变的乳头、乳晕，并且帮助评估肿瘤的侵犯程度。Kim HS [16]等对10例确诊为乳腺Paget's病患者进行分析，乳腺MRI对同时合并导管内癌或浸润性癌的患者均提示乳头有明确的病变，敏感性为100%。Dominici LS等[17]对51例乳腺Paget's病患者进行分析，其中行乳腺MRI检查的23例患者中有17例存在隐匿性乳腺癌，占74%。这些研究表明，与钼靶摄片相比，乳腺MRI在发现隐匿性乳腺癌上更为敏感，因此在术前分期评估及治疗方案制定中意义重大。
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2治疗
2.1手术治疗
2.1.1改良根治术 嗜表皮理论指出Paget's细胞来自乳腺内癌细胞，其沿导管上皮迁移[18]，因此本病需行全乳切除术。多年以来，改良根治性切除术一直为乳腺Paget's病的标准术式[19]。多选择长梭形手术切口，应包括需要切除的乳头-乳晕复合体(NAC)。术中可行前哨淋巴结活检术，若前哨淋巴结活检结果为阴性，可不行腋窝清扫术;若为阳性，则行腋窝淋巴结清扫。若选择行改良根治术患者追求美观，可行即刻乳房重建，包括背阔肌/腹直肌转移皮瓣重建，或植入假体等，对患者术后的生理及心理康复有极大帮助[20]。
2.1.2保留皮肤的全乳房切除术 随着手术技术的革新及医学的发展，保留皮肤的乳房切除术已成为可能并且必将作为新兴的手术趋势。沿NAC边缘作一个弧形小切口，通过切口切除包括乳头、乳晕及其下方的所有乳腺组织，但其他覆盖的皮肤都尽可能完整保留。同时可以通过自体皮肤移植来修复创面。有一项研究随访了539例接受保留皮肤的乳房切除术和即刻乳房重建的患者，结果显示局部总复发率为5.5%，平均随访时间为65.4月[2]，也有其他相关研究显示该手术方式的复发率较低。因此，在与标准术式相比之下，保留皮肤的乳房切除术复发风险并未增加，对于患者来说是更加合理、美观的治疗方式。
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2.1.3保乳术 对于乳腺Paget's病，手术切除区域应包括整个NAC及复合体下方的锥形乳腺组织，切缘保持切阴性，但切除范围目前尚无统一。Polgar C [22]等认为切除的范围包括乳头、乳晕及下方可疑病灶周围至少2 cm的组织，其缺陷在于若仅为单纯缝合将导致乳房凹陷，美容效果不佳。因此可考虑于乳晕下方正常组织行“Y”形切口进行皮瓣成形术，覆盖原乳头乳晕区域，达到美观效果。
支持局部恶变理论的研究认为保乳术是安全的，目前大量回顾性研究显示，接受全乳切除术与保乳术患者总生存率差异无统计学意义，但需注意相关研究中行保乳术的患者均不伴乳腺肿瘤，或伴导管内原位癌/浸润性癌肿块较小，无明显淋巴结肿大或转移的，临床分期较早，预后较好的患者。若乳腺Paget's病合并浸润性癌或原位癌，癌组织不一定仅仅局限在较小乳腺区域内，存在多中心、多病灶的可能性[5]，将会影响保乳术的实施且复发率较高，因此术前应根据患者症状、体征，以及查体及各种影像学手段检查进行充分评估，若仅为乳头、乳晕病变，无乳腺内肿块或腋窝、锁骨上下淋巴结无肿大或转移，可选择单纯乳房切除术或保乳术;如果合并乳房深部肿块者，治疗原则需同浸润性乳腺癌，即行改良根治术[23]。但值得注意的是，临床上往往有许多乳腺Paget's病合并导管内原位癌或浸润性癌早期无明显改变，临床查体及影像学检查难以识别，术中无法准确保证有效的切除范围，因此选择保乳术需谨慎。, 百拇医药(刘姗灵 冉冉 涂刚)