苯扎贝特改善2型糖尿病合并高甘油三酯血症患者胰岛素抵抗的临床分析(2)
Key words：Type 2 diabetes;Hypertriglyceridemia;Bezafibrate;Fenofibrate;Insulin resistance
2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)和胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)有着十分重要的关系，而且IR常与肥胖、血糖、血脂代谢异常并存。脂代谢紊乱参与了从糖尿病的发生到慢性并发症发展的全过程，其中，高甘油三酯血症在2型糖尿病中普遍存在。苯扎贝特是目前临床上常用的一种贝特类降脂药物，作为非选择PPAR激动剂，同时对糖脂代谢进行双重干预，既能积极控制脂代谢紊乱，还可能通过改善胰岛素抵抗延缓糖尿病发展。本文通过苯扎贝特及非诺贝特干预2型糖尿病合并高脂血症的随机、交叉研究，旨在明确其改善2型糖尿病胰岛素敏感性的影响，现报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料 选取徐州医科大学附属医院2015年12月～2018年2月收治的2型糖尿病(不使用胰岛素增敏剂降糖患者)高甘油三酯血症62例，依据血脂水平均衡随机化进入A或B组，其中A组31例，B组31例，进行2×2交叉试验，剔除中途退出试验病例，完成全部试验病例共56例，其中A组29例，B组27例。A组：男19例，女10例;年龄30～60岁，平均年龄(48.52±4.51)岁。B组：男16例，女11例;年龄30～60岁，平均年龄(48.36±4.82)岁。两组性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
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1.2纳入及排除标准
1.2.1纳入标准 ①年龄>18岁，性别不限，依从性较好的患者;②诊断2型糖尿病合并血脂异常血症;③患者病情允许口服药且患者能口服药物;④经病史询问、体格检查、血尿常规、肝功能、肾功能、脂代谢和糖代谢指标检查，符合HTG诊断标准，即血清TG>3.0 mmol/L，伴或不伴HDL-C降低(<1.00 mmol/L)。
1.2.2排除标准 ①慢性心力衰竭、严重心动过缓、房室传导阻滞、严重感染、严重肝肾疾病、恶性肿瘤、近期手术、外伤者;②糖尿病、近3个月内接受调脂、胰岛素增敏剂、B受体阻滞剂治疗的患者。
1.3方法 试验前，所有患者停用正服用的降血脂药物2周(清洗期)，其他常规服用药物不变。
1.3.1 A组 ①第一阶段：口服苯扎贝特(江苏天士力药业有限责任公司，批號201611171)600 mg/d，分3次口服，疗程1个月，之后进入清洗期(1周);②第二阶段：口服非诺贝特(法国利博福尼，批号170201)，200 mg/次，1次/d，疗程1个月。
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1.3.2 B组 ①第一阶段：口服非诺贝特，200 mg/次，1次/d，疗程1个月之后进入清洗期(1周);②第二阶段：，口服苯扎贝特，600 mg/d，分3次口服，疗程1个月。
1.4观察指标 监测两组患者实验前、第一阶段及第二阶段的甘油三酯(TG)、胆固醇、空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹胰岛素(FINS)，并计算胰岛素敏感指数(IsI)。
1.5统计学方法 采用SPSS 11.0软件分析数据，计量资料以(x±s)表示，采用t检验，P<0.05为差异具有统计学意义。
2结果
2.1两组血脂情况比较 两组患者实验前、第一阶段和第二阶段的TG和胆固醇水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。
2.2两组FBG、HbA1c及IsI比较 两组实验前和第一阶段的FBG、HbA1c及IsI比较，差异无统计学意义(P>0.05);B组第二阶段的FBG高于A组，HbA1c 和IsI低于A组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。
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3讨论
根据美国胆固醇计划标准：40%以上的2型糖尿病患者伴有血脂异常，而与非糖尿患者相比，TG明显升高，HDL明显降低[1]。研究认为[2，3]，血TG水平增高常常是IR的早期表现，IR及胰岛β细胞功能进行性衰竭是2型糖尿病发生、发展中最重要的两个病理生理机制。IR又称胰岛素敏感性下降，是2型糖尿病发病的重要原因[4]，通常指胰岛素敏感组织和细胞，如肝、骨骼肌、脂肪等受胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用效能减低的一种病理生理状态。即正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态[5，6]，其作为代谢紊乱的核心，与脂肪堆积、新陈代谢、内分泌和亲炎症改变相关[7，8]。2型糖尿病合并脂代谢异常临床较为常见，因此控制血糖同时调整血脂异常同样至关重要。
贝特类药物是苯氧芳酸类调脂药，主要是过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的合成激动药，是针对多种脂质代谢异常危险因素的强有力的全面调脂药，能够增高脂蛋白酶和肝酶活性，促进低密度脂蛋白的分解代谢，降低TG水平[9，10]。本研究入选对象均为2型糖尿病合并高甘油三酯血症患者，HbA1c及血脂控制均未达标，考虑其存在IR，给予苯扎贝特及非诺贝特治疗后，TG、胆固醇、FBG、HbA1c水平下降，IsI升高，说明苯扎贝特及非诺贝特不仅可以改善血脂，还可以解除胰岛β细胞的脂毒性，恢复胰岛β细胞对葡萄糖的快速反应，改善患者对胰岛素的敏感性，从而有效控制血糖[11，12]。
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本次研究结果显示，两组患者实验前、第一阶段和第二阶段的TG和胆固醇水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组实验前和第一阶段的FBG、HbA1c及IsI比较，差异无统计学意义(P>0.05);B组第二阶段的FBG高于A组[(6.73±0.28)mmol/L vs (6.52±0.51)mmol/L]，HbA1c和IsI均低于A组[(6.54±0.32)% vs(6.76±0.71)%，(-4.19±0.34)vs(-4.13±0.28)]，差异有统计学意义(P<0.05)。说明苯扎贝特在降低HbA1c、血糖和提高胰岛素敏感性方面优于非诺贝特，其机制为苯扎贝特作为氯贝丁酸衍生物类降脂药物，通过激活过氧化物酶增殖体-α(PPARα)，激活RCT，增加HDL的动力学作用，升高HDL;降低糖尿病患者TG水平，改善脂质代谢紊乱。其降脂同时亦可选择性激动过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPARγ)，其可通过激活PPARγ核受体增强脂肪、肌肉、肝脏等组织对胰岛素的敏感性，降低糖异生，提高外周靶器官对葡萄糖的利用，改善机体糖代谢[13]。, 百拇医药(赵猛 孙娟 褚璇)
2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)和胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)有着十分重要的关系，而且IR常与肥胖、血糖、血脂代谢异常并存。脂代谢紊乱参与了从糖尿病的发生到慢性并发症发展的全过程，其中，高甘油三酯血症在2型糖尿病中普遍存在。苯扎贝特是目前临床上常用的一种贝特类降脂药物，作为非选择PPAR激动剂，同时对糖脂代谢进行双重干预，既能积极控制脂代谢紊乱，还可能通过改善胰岛素抵抗延缓糖尿病发展。本文通过苯扎贝特及非诺贝特干预2型糖尿病合并高脂血症的随机、交叉研究，旨在明确其改善2型糖尿病胰岛素敏感性的影响，现报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料 选取徐州医科大学附属医院2015年12月～2018年2月收治的2型糖尿病(不使用胰岛素增敏剂降糖患者)高甘油三酯血症62例，依据血脂水平均衡随机化进入A或B组，其中A组31例，B组31例，进行2×2交叉试验，剔除中途退出试验病例，完成全部试验病例共56例，其中A组29例，B组27例。A组：男19例，女10例;年龄30～60岁，平均年龄(48.52±4.51)岁。B组：男16例，女11例;年龄30～60岁，平均年龄(48.36±4.82)岁。两组性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
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1.2纳入及排除标准
1.2.1纳入标准 ①年龄>18岁，性别不限，依从性较好的患者;②诊断2型糖尿病合并血脂异常血症;③患者病情允许口服药且患者能口服药物;④经病史询问、体格检查、血尿常规、肝功能、肾功能、脂代谢和糖代谢指标检查，符合HTG诊断标准，即血清TG>3.0 mmol/L，伴或不伴HDL-C降低(<1.00 mmol/L)。
1.2.2排除标准 ①慢性心力衰竭、严重心动过缓、房室传导阻滞、严重感染、严重肝肾疾病、恶性肿瘤、近期手术、外伤者;②糖尿病、近3个月内接受调脂、胰岛素增敏剂、B受体阻滞剂治疗的患者。
1.3方法 试验前，所有患者停用正服用的降血脂药物2周(清洗期)，其他常规服用药物不变。
1.3.1 A组 ①第一阶段：口服苯扎贝特(江苏天士力药业有限责任公司，批號201611171)600 mg/d，分3次口服，疗程1个月，之后进入清洗期(1周);②第二阶段：口服非诺贝特(法国利博福尼，批号170201)，200 mg/次，1次/d，疗程1个月。
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1.3.2 B组 ①第一阶段：口服非诺贝特，200 mg/次，1次/d，疗程1个月之后进入清洗期(1周);②第二阶段：，口服苯扎贝特，600 mg/d，分3次口服，疗程1个月。
1.4观察指标 监测两组患者实验前、第一阶段及第二阶段的甘油三酯(TG)、胆固醇、空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹胰岛素(FINS)，并计算胰岛素敏感指数(IsI)。
1.5统计学方法 采用SPSS 11.0软件分析数据，计量资料以(x±s)表示，采用t检验，P<0.05为差异具有统计学意义。
2结果
2.1两组血脂情况比较 两组患者实验前、第一阶段和第二阶段的TG和胆固醇水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。
2.2两组FBG、HbA1c及IsI比较 两组实验前和第一阶段的FBG、HbA1c及IsI比较，差异无统计学意义(P>0.05);B组第二阶段的FBG高于A组，HbA1c 和IsI低于A组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。
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3讨论
根据美国胆固醇计划标准：40%以上的2型糖尿病患者伴有血脂异常，而与非糖尿患者相比，TG明显升高，HDL明显降低[1]。研究认为[2，3]，血TG水平增高常常是IR的早期表现，IR及胰岛β细胞功能进行性衰竭是2型糖尿病发生、发展中最重要的两个病理生理机制。IR又称胰岛素敏感性下降，是2型糖尿病发病的重要原因[4]，通常指胰岛素敏感组织和细胞，如肝、骨骼肌、脂肪等受胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用效能减低的一种病理生理状态。即正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态[5，6]，其作为代谢紊乱的核心，与脂肪堆积、新陈代谢、内分泌和亲炎症改变相关[7，8]。2型糖尿病合并脂代谢异常临床较为常见，因此控制血糖同时调整血脂异常同样至关重要。
贝特类药物是苯氧芳酸类调脂药，主要是过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的合成激动药，是针对多种脂质代谢异常危险因素的强有力的全面调脂药，能够增高脂蛋白酶和肝酶活性，促进低密度脂蛋白的分解代谢，降低TG水平[9，10]。本研究入选对象均为2型糖尿病合并高甘油三酯血症患者，HbA1c及血脂控制均未达标，考虑其存在IR，给予苯扎贝特及非诺贝特治疗后，TG、胆固醇、FBG、HbA1c水平下降，IsI升高，说明苯扎贝特及非诺贝特不仅可以改善血脂，还可以解除胰岛β细胞的脂毒性，恢复胰岛β细胞对葡萄糖的快速反应，改善患者对胰岛素的敏感性，从而有效控制血糖[11，12]。
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本次研究结果显示，两组患者实验前、第一阶段和第二阶段的TG和胆固醇水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组实验前和第一阶段的FBG、HbA1c及IsI比较，差异无统计学意义(P>0.05);B组第二阶段的FBG高于A组[(6.73±0.28)mmol/L vs (6.52±0.51)mmol/L]，HbA1c和IsI均低于A组[(6.54±0.32)% vs(6.76±0.71)%，(-4.19±0.34)vs(-4.13±0.28)]，差异有统计学意义(P<0.05)。说明苯扎贝特在降低HbA1c、血糖和提高胰岛素敏感性方面优于非诺贝特，其机制为苯扎贝特作为氯贝丁酸衍生物类降脂药物，通过激活过氧化物酶增殖体-α(PPARα)，激活RCT，增加HDL的动力学作用，升高HDL;降低糖尿病患者TG水平，改善脂质代谢紊乱。其降脂同时亦可选择性激动过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPARγ)，其可通过激活PPARγ核受体增强脂肪、肌肉、肝脏等组织对胰岛素的敏感性，降低糖异生，提高外周靶器官对葡萄糖的利用，改善机体糖代谢[13]。, 百拇医药(赵猛 孙娟 褚璇)