PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的研究现状(3)
2.3 PARP抑制劑的积极治疗 除了维持治疗外，也有一些关于PARP抑制剂用于复发性EOC的积极治疗的报道。Kaufman B等[24]进行了的Olaparib的第2阶段、多中心、非随机试验，共有298例EOC患者参与了研究，其中193例为铂类化疗无效的复发EOC。这些EOC患者有多次的既往治疗史，平均每人经历过4.3次既往系统治疗。EOC组肿瘤应答率的主要终点为31.1%。尽管该实验没有标准化疗对照组，但在这一人群中，有效率高于标准化疗的预期值。根据研究结果，FDA已经批准Olaparib对复发性EOC和种系BRCA1/2突变(不考虑铂敏感性状态)的患者进行三线治疗。
Rucaparib作为复发性铂敏感性疾病的积极治疗也进行了评估。Swisher EM等[25]进行了一项Rucaparib的非随机、多中心研究，实验共分为BRCA1/2突变(包括种系和体细胞突变)、BRCA1/2高杂合度野生型和BRCA1/2低杂合度野生型三个组，结果表明BRCA1/2突变组终点PFS最长，为12.8个月。其次为BRCA1/2高杂合度野生型组，最后为BRCA1/2低杂合度野生型组。根据Swisher EM等[25]的研究结果，美国FDA批准Rucaparib用于存在两种或两种以上既往治疗的具有BRCA1/2突变的复发性EOC患者。
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目前，正在探索PARP抑制剂与铂类化疗的直接比较，以及与抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂的新组合，所有这些都有潜力塑造未来的试验和治疗标准。
3 PARP抑制剂的毒性作用
目前，已有3种PARP抑制剂，即Olaparib、Niraparib和Rucaparib被批准用于EOC。它们有许多共同的副作用，但各自也有其独特和较罕见的毒性。在大多数情况下，PARP抑制剂是安全的。经验性使用PARP抑制剂，可以很好的控制该类药物副作用。
3.1 PARP抑制剂共同毒性 Mirza MR等[23]的研究对Olaparib、Niraparib和Rucaparib的安全性进行了评估。几乎所有的试验都有患者都经历过PARP抑制剂治疗的毒副作用，但在大多数情况下，毒副作用的发生率很低。
恶心是常见的副作用，约3/4接受Olaparib、Niraparib和Rucaparib的患者都出现了该症状。较常见的还有疲劳，通常会影响2/3的患者，有报道显示骨髓抑制伴3/4级贫血的比例高达22%～38%，3/4级中性粒细胞减少比例高达9%～20%。Olaparib和Rucaparib患者的3/4级血小板减少率较低(<5%)，而Niraparib患者的3/4级血小板减少率较高，在Engot-OV16/Nova研究中有1/3的患者经历了3/4级血小板减少。为了避免Niraparib的血液系统毒性，基线体重低于77 kg和/或基线血小板低于150000 μl的患者的起始剂量应降低至200 mg bid[26]。由于PARP抑制剂治疗的毒性反应，因此患者可能需要中断剂量和减少剂量，中止率在5%～15% [27-33]，在临床实践中，随着毒性管理经验的增加，停药率可能会更低。
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3.2 PARP抑制剂的特异毒性 尽管患者对PARP抑制剂的总体耐受性良好，但这些药物具有几种独特且值得注意的毒性。Niraparib存在循环系统副作用，主要副反应的是高血压和心悸[20]。因此建议原发性高血压患者定期测量血压，并将血压升高的情况告知其主治医师[26]。Rucaparib可引起转氨酶短暂性升高。此外，15%～33%的Rucaparib患者出现了肌酐的升高;这些患者通常为升高程度较低并且呈自限性，随着时间的推移恢复正常[34，35]。急性髓系白血病(AML)、慢性髓系单核细胞白血病(CML)和骨髓增生异常综合征(MDS)都是罕见但致命的副作用。虽然非常罕见，但所有患者都必须告知服用PARP抑制剂的致命风险。
大多数与PARP抑制剂相关的毒性可以通过剂量调整和支持性治疗得到很好的控制。认识到独特和罕见的毒性是很重要的，这样充分监测患者病情变化。此外，考虑到3种经批准的PARP抑制剂对AML和MDS的风险较低但致命，因此需要对患者进行长期监测。
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4总结
将PARP抑制剂引入EOC妇女的临床治疗中可能是自铂类化疗以来最大的进步。BRCA1/2突变状态是治疗效果、铂敏感性和铂反应性的关键预测因子。目前，罕见其他具有足够敏感性的预测性生物标志物。同时，PARP抑制剂具有良好的耐受性，常见的恶心、疲劳和骨髓抑制毒性通过剂量调整和支持疗法得到很好的控制。目前所有经批准的PARP抑制剂具有关于AML/MDS/CML的高致死毒性的报道，但发生量较少，且许多3期试验正在评估各种环境(维持和积极治疗)、患者组(BRCA1/2突变和野生型)和铂状态(敏感、耐药和难治性)中的PARP抑制剂的治疗效果。此外，还研究了PARP抑制剂与化疗、免疫治疗和血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂的联合应用，以获得更好的治疗效果。随着研究不断深入，PARP抑制剂的临床应用与管理也将更加完善，这为改善EOC患者的预后提供了新的希望。
参考文献：
[1]Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer statistics，2017[J].CA Cancer J Clin，2017，67(1)：7-30.
[2]Chen Y，Du H.The promising PARP inhibitors in ovarian cancer therapy：from olaparib to others[J].Biomed Pharmacother，2018(99)：55-60.
[3]Kurman RJ，Carcangiu ML，Herrington CS.World Health Organisation classification of tumours of the female reproductive organs 4th ed[M].IARC，2014., 百拇医药(黄馨禾 董丹丹 刘倩)
Rucaparib作为复发性铂敏感性疾病的积极治疗也进行了评估。Swisher EM等[25]进行了一项Rucaparib的非随机、多中心研究，实验共分为BRCA1/2突变(包括种系和体细胞突变)、BRCA1/2高杂合度野生型和BRCA1/2低杂合度野生型三个组，结果表明BRCA1/2突变组终点PFS最长，为12.8个月。其次为BRCA1/2高杂合度野生型组，最后为BRCA1/2低杂合度野生型组。根据Swisher EM等[25]的研究结果，美国FDA批准Rucaparib用于存在两种或两种以上既往治疗的具有BRCA1/2突变的复发性EOC患者。
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目前，正在探索PARP抑制剂与铂类化疗的直接比较，以及与抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂的新组合，所有这些都有潜力塑造未来的试验和治疗标准。
3 PARP抑制剂的毒性作用
目前，已有3种PARP抑制剂，即Olaparib、Niraparib和Rucaparib被批准用于EOC。它们有许多共同的副作用，但各自也有其独特和较罕见的毒性。在大多数情况下，PARP抑制剂是安全的。经验性使用PARP抑制剂，可以很好的控制该类药物副作用。
3.1 PARP抑制剂共同毒性 Mirza MR等[23]的研究对Olaparib、Niraparib和Rucaparib的安全性进行了评估。几乎所有的试验都有患者都经历过PARP抑制剂治疗的毒副作用，但在大多数情况下，毒副作用的发生率很低。
恶心是常见的副作用，约3/4接受Olaparib、Niraparib和Rucaparib的患者都出现了该症状。较常见的还有疲劳，通常会影响2/3的患者，有报道显示骨髓抑制伴3/4级贫血的比例高达22%～38%，3/4级中性粒细胞减少比例高达9%～20%。Olaparib和Rucaparib患者的3/4级血小板减少率较低(<5%)，而Niraparib患者的3/4级血小板减少率较高，在Engot-OV16/Nova研究中有1/3的患者经历了3/4级血小板减少。为了避免Niraparib的血液系统毒性，基线体重低于77 kg和/或基线血小板低于150000 μl的患者的起始剂量应降低至200 mg bid[26]。由于PARP抑制剂治疗的毒性反应，因此患者可能需要中断剂量和减少剂量，中止率在5%～15% [27-33]，在临床实践中，随着毒性管理经验的增加，停药率可能会更低。
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3.2 PARP抑制剂的特异毒性 尽管患者对PARP抑制剂的总体耐受性良好，但这些药物具有几种独特且值得注意的毒性。Niraparib存在循环系统副作用，主要副反应的是高血压和心悸[20]。因此建议原发性高血压患者定期测量血压，并将血压升高的情况告知其主治医师[26]。Rucaparib可引起转氨酶短暂性升高。此外，15%～33%的Rucaparib患者出现了肌酐的升高;这些患者通常为升高程度较低并且呈自限性，随着时间的推移恢复正常[34，35]。急性髓系白血病(AML)、慢性髓系单核细胞白血病(CML)和骨髓增生异常综合征(MDS)都是罕见但致命的副作用。虽然非常罕见，但所有患者都必须告知服用PARP抑制剂的致命风险。
大多数与PARP抑制剂相关的毒性可以通过剂量调整和支持性治疗得到很好的控制。认识到独特和罕见的毒性是很重要的，这样充分监测患者病情变化。此外，考虑到3种经批准的PARP抑制剂对AML和MDS的风险较低但致命，因此需要对患者进行长期监测。
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4总结
将PARP抑制剂引入EOC妇女的临床治疗中可能是自铂类化疗以来最大的进步。BRCA1/2突变状态是治疗效果、铂敏感性和铂反应性的关键预测因子。目前，罕见其他具有足够敏感性的预测性生物标志物。同时，PARP抑制剂具有良好的耐受性，常见的恶心、疲劳和骨髓抑制毒性通过剂量调整和支持疗法得到很好的控制。目前所有经批准的PARP抑制剂具有关于AML/MDS/CML的高致死毒性的报道，但发生量较少，且许多3期试验正在评估各种环境(维持和积极治疗)、患者组(BRCA1/2突变和野生型)和铂状态(敏感、耐药和难治性)中的PARP抑制剂的治疗效果。此外，还研究了PARP抑制剂与化疗、免疫治疗和血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂的联合应用，以获得更好的治疗效果。随着研究不断深入，PARP抑制剂的临床应用与管理也将更加完善，这为改善EOC患者的预后提供了新的希望。
参考文献：
[1]Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer statistics，2017[J].CA Cancer J Clin，2017，67(1)：7-30.
[2]Chen Y，Du H.The promising PARP inhibitors in ovarian cancer therapy：from olaparib to others[J].Biomed Pharmacother，2018(99)：55-60.
[3]Kurman RJ，Carcangiu ML，Herrington CS.World Health Organisation classification of tumours of the female reproductive organs 4th ed[M].IARC，2014., 百拇医药(黄馨禾 董丹丹 刘倩)