吴 双，王春森

    (1.川北医学院，四川 南充 637000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院，四川 成都 610072)

    骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasms，MPN)的概念最早由美国血液学家William 于1951年提出，它通常表现为外周血中终末髓样细胞系的异常增殖。费城染色体阴性的骨髓增殖性肿瘤主要包括真性红细胞增多症(polycythemia vera，PV)、原发性血小板增多症(essential thrombocytosis，ET)和原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis，PMF)。PV的特点是红系祖细胞和成熟红细胞的过度产生，ET以巨核系增生为特征，PMF 是一种比PV 和ET 更具侵袭性的疾病，以骨髓纤维化和巨核系扩增为主要特征[1]。MPN 的其他种类还包括慢性髓系白血病、慢性中性粒细胞白血病、系统性肥大细胞增多症、非特指型慢性嗜酸性粒细胞白血病和不能分类的MPN。MPN 被认为是罕见疾病，但其发病率正在增加。目前认为，MPN 的发病主要是由多能造血祖细胞的体细胞突变所致。MPN 也有家族性聚集的报道，这些家族中发现的异常包括JAK2、MPL、CBL、TET2、CALR 或RBBP6 基因突变，多为体细胞突变，但偶尔也有生殖系细胞突变[2-4]。本文主要综述MPN 体细胞基因突变致病可能的机制、突变在不同类型中的频率及预后相关性的研究现状，旨在加强临床对患者突变基因的认识。

    1 表型驱动突变

    MPN 的表型驱动突变包括JAK2、钙网蛋白基因(calreticulin gene，CALR)和血小板生成素受体基因(thrombopoietin receptor gene，MPL)的突变。8%～10%的PMF 患者和10%～15%的ET 患者没有常规的JAK2、CALR 和MPL 突变，即“三阴性”MPN，具有不良的临床结局[5]。

    1.1 JAK2 突变 在MPN 中，JAK2 突变主要分为JAK2V617F 突变及JAK2 外显子12 突变。两种类型的JAK2 突变其均与MPN 的发生、发展相关。

    1.1.1 JAK2V617F 突变 JAK2 基因14 号外显子突变造成JH2 假激酶结构域(Janus Homology 2，JH2)617位点上保守的缬氨酸被较大的苯丙氨酸所取代[6]，通过构象的变化导致JH2 正常的自抑制功能丧失，使其在没有造血生长因子的条件下与受体结合，进而导致JAK-STAT、涉及EPO 受体信号传导的其他通路以及调节细胞凋亡的磷脂酰肌醇-3 激酶(phosphatidylinositide-3 kinase ......