罗 红，张瑞新，宁方玲

    (滨州医学院附属医院肿瘤科，山东 滨州 256603)

    20 世纪70 年代，Folkman J 首先提出肿瘤的血管生成可能对肿瘤的发生、发展和转移起着重要作用，并提出通过抑制新生血管的生成来达到治疗肿瘤的目的[1]。血管生成是个十分复杂的过程，受各种血管生成因子和抑制因子的影响。而以血管生成通路为靶点而研发的新型抗肿瘤药物，不仅可清除肿瘤生长和转移所必需的血管，还可以重组肿瘤免疫微环境。目前，抗肿瘤血管生成药物的研究已成为热点，但不同的抗肿瘤血管生成药物也有不同的不良反应。因此，本文就抗肿瘤血管生成药物的作用机制、不良反应及最新进展等进行综述，以期指导抗血管生成药物的临床应用。

    1 抗肿瘤血管生成药物的重要作用靶点

    在肿瘤血管的生长过程中，当其获得的营养不能够满足自身的生长需求时，肿瘤及周围间质细胞表达各种血管生长因子如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)及血小板衍生生长因子(PLatelet derived growth factor，PDGF)等促进新生血管生成，为肿瘤生长提供营养。其中，VEGF 和VEGFR 起到尤为重要的作用。VEGF 家族由VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 等组成[2]，其中VEGF-A 在肿瘤新生血管的生成中发挥主导作用，其与内皮细胞增殖、血管通透性增加等密切相关[3]。大部分肿瘤因微环境缺氧会高水平表达VEGF-A，其与相应的受体结合(主要为VEGFR-2)激活下游信号通路，导致杂乱、有过多分枝的新生血管生成，从而造成肿瘤微环境中低氧、低PH 和间质高压的特性。而抗血管生成药物，可使肿瘤血管正常化，从而减少组织缺氧、增强细胞毒性药物和放疗用氧的运送，起到抑制肿瘤生长、侵袭及转移的作用。此外，新型的抗肿瘤血管生成药物如安罗替尼、甲磺酸阿帕替尼还可以作用于血小板衍生生长因子受体(platelet derived growth factor receptor ......