潘 玲

    (桂林市中医医院肿瘤科，广西 桂林 541002)

    肺癌(lung cancer)为世界范围内常见的恶性肿瘤之一，死亡率在所有肿瘤中排名第1 位[1]。在我国，肺癌是男性发病率和死亡率排名第1 位的恶性肿瘤，在女性中的发病率排名第2 位，死亡率排名第1 位[2]。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)在所有类型肺癌中占80%，患者的5 年生存率仅为8%～10%[3]。手术依然是目前NSCLC 的首选治疗方案，但仅有约20%的中早期患者有手术治疗的机会，但这部分患者的5 年生存率也并不理想。肺癌的治疗应首先依据患者机体的情况、肿瘤病理类型和侵犯范围等，以此来制定合理的个体化治疗方案。以铂类药物为基础的化疗药物在改善NSCLC治疗效果方面发挥了一定的作用，但疗效依然有限。随着现代医学的不断发展，采用表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor，EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)类药物治疗晚期NSCLC 的报道屡见不鲜。研究显示[4]，约有40%～80%的NSCLC 患者存在EGFR 表达水平异常增高。EGFR 激酶域突变的NSCLC 表现出腺癌的组织学特性，此种类型的NSCLC 对TKI 具有高度的敏感性，与野生型的EGFR 患者相比具有更好的预后效果。研究表明[5-7]，EGFR 突变的患者无论用一线、二线或是维持治疗时接受TKI 治疗均能获得较好的疗效。然而，对于在某一阶段中接受EGFR-TKI治疗的NSCLC 患者，中位有效时间仅为5～9 个月，且无论在近期内获得了多好的治疗效果，最终患者均会发生TKI 耐药或TKI 治疗失败。因此，越来越多的学者将研究的重点转移到对EGFR-TKI 耐药机制的探索以及产生耐药后进行后续治疗的研究上来。因此，本文对近年来EGFR-TKI 的耐药机制研究和治疗策略进行综述，以期为NSCLC 的个体化治疗提供理论依据。

    1 EGFR-TKI 的耐药机制

    1.1 EGFR-TKI 原发性耐药 有学者对EGFR 敏感突变但对TKI 原发性耐药的患者进行研究，发现其机体中还存在其他EGFR 突变或相关信号通路异常，如T790M 突变、抑癌基因PTEN 缺失或突变引起的磷脂酰肌醇-3-激酶/丝苏氨酸蛋白激酶(phosphatei-dylinositol 3 kinase/serine-threonine kinase，PI3K/Akt)信号通路异常活化、胰岛素样生长因子1受体(insulin-like growth factor 1 receptor ......