阳华妹

    (桂林医学院第二附属医院新生儿科，广西 桂林 541199)

    细胞程序性死亡(programmed cell death，PCD)是机体为维护内环境稳定，由多种基因调控的细胞自主有序的死亡，目前共发现有5种死亡类型，具体信号转导机制未完全阐明。目前对非结合白蛋白的胆红素(unconjugated bilirubin with albumin，UCBA)介导脑损伤的研究涉及细胞凋亡、细胞焦亡、细胞自噬。胆红素脑损伤的分子机制，新生儿血液中高浓度的UCBA可进入血脑屏障，主要作用于中枢神经核团的神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞等[1，2]，通过细胞膜和内质网、线粒体膜，介导中枢神经细胞的氧化应激反应、兴奋性氨基酸、线粒体的能量衰竭、钙信号传导异常、细胞周期改变、半胱天冬酶激活等下游事件，引起中枢神经细胞程序性死亡和炎症反应导致脑损伤[3，4]。本文重点就其中信号通路的标志物的研究进行综述，为深入研究胆红素脑病的发病机制提供新的视角，利于进一步研究胆红素脑病的干预靶标。

    1 细胞凋亡

    1.1 细胞凋亡的特点 1972年Kerr发现钙信号异常诱发大鼠前列腺退化中的凋亡细胞缺失而提出，细胞凋亡参与多系统疾病的发病机制，形态表现为死亡的细胞膜损坏，萎缩，胞质浓缩，核染色质固缩，DNA降解，有凋亡小体，特点是无炎症反应[5]。凋亡依赖Bcl-2家族中的抗凋亡蛋白系统与促凋亡系统的调控，活化的半胱天冬酶Caspase-3、Caspase-12为最终效应蛋白，共有3种信号通路途径，目前研究最成熟，但具体的信号转导机制仍未完全阐明。

    1.2 细胞凋亡的信号通路

    1.2.1 线粒体途径(Ca2+-Caspase-9-Caspase-3通路)直接的触发机制[4，6]：线粒体通透性转变孔(mitochondrion Adrian permeability transit ion pore，MPTP)过度开放[4]，线粒体膜上的Bcl-2家族中的Bad(非磷酸化的)联结Bax的同型二聚体，使Bax发生构象变化，形成单聚化并转移至线粒体外膜，引起MPTP的开启。信号通路：①Ca2+内流和细胞色素C(cytochrome C，Cyt C)释放，MPTP反应开放使线粒体的Ca2+内流，Cyt C从线粒体释放入细胞质和活化，导致跨膜电位降低、ATP合成减少及下游的半胱天冬酶前体(procaspase)活化。②凋亡小体形成：Cyt C释放后与Apaf-1形成Apaf-1/Cyt C复合体，复合体使Apaf-1发生构象变化 ......