冯振兴，田铁栓

    (天津市胸科医院/天津市心血管病研究所，天津 300222)

    肿瘤细胞代谢是维持细胞生长和存活的必须的、可调控的过程，肿瘤细胞利用其特有的有氧糖酵解(“Warburg 效应”)维持细胞生存，其中代谢酶突变和表达水平异常导致的肿瘤微环境改变在肿瘤发生发展和诊断治疗中发挥非常重要的作用[1，2]。目前，已有多项研究表明TP53 诱导的糖酵解及凋亡调控因子(TP53-induced glycolysis and apoptosis regulator，TIGAR)与脑胶质瘤、鼻咽癌、乳腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、结肠癌、肝癌及胰腺癌等多种实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤的发生发展和临床预后关系密切，并有望成为新的预测肿瘤预后的分子标志物和潜在的治疗靶点[3，4]。本文重点阐述TIGAR 与肿瘤发生发展和放化疗敏感性等生物学行为的关系及其调控机制，为后续开展TIGAR 与肿瘤相关临床和基础研究提供参考。

    1 TIGAR 的功能与调控

    TIGAR(曾用名C12orf5 和FR2BP)最初是通过辐射诱导p53 基因活化后的基因表达谱芯片分析被发现的。人类TIGAR 基因位于染色体12P13-3 上，全长约38,835 bp，包含6 个编码外显子和两个p53结合位点[5]。TIGAR 蛋白属于组氨酸磷酸酶超家族的一名成员，在脊椎动物物种中保持高度保守性[6]。TIGAR 蛋白结构与6-磷酸果糖激酶-2/2,6-二磷酸果糖激酶(PFK-2/FBPase-2)中的2,6-二磷酸果糖激酶的结构序列高度类似，可水解细胞内2,6-二磷酸果糖[5]。TIGAR 将细胞内2,6-二磷酸果糖水解为6-磷酸果糖，降低磷酸果糖激酶-1(PFK-1)活性，进而抑制细胞糖酵解通路，同时6-磷酸果糖进入磷酸戊糖途径促进NADPH 和5-磷酸核糖核酸的合成，从而发挥抗氧化作用减少活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)诱导的细胞凋亡，产生对生物合成、DNA 修复和细胞增殖至关重要的核苷酸前体[5，7]。

    虽然TIGAR 的命名与p53 有关，但其调控机制尚未明确，肿瘤细胞中TIGAR 表达不完全依赖p53的调控。在正常细胞中，p53 快速激活TIGAR 转录以应对低水平的细胞应激；在肿瘤细胞中，TIGAR 的表达受p53 依赖和p53 不依赖两种机制的调控[8]。Qian S 等[9]研究发现在人白血病细胞中TIGAR 的表达及其抗凋亡作用与外源性p53 过表达无关。TIGAR 在小鼠肠腺瘤和肠道损伤模型细胞中抗氧化剂可引起TIGAR 表达下降 ......