赵鑫龙，杨杰孚

    (1.北京医院心血管内科/国家老年医学中心/中国医学科学院老年医学研究院，北京 100730；2.北京协和医学院研究生院，北京 100005)

    华法林从20 世纪40 年代被发现以来，凭借价格低廉，口服后经肠道快速吸收等优点，成为了包括静脉血栓栓塞性疾病的一级和二级预防、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等需长期抗凝治疗患者的常用药物。但使用华法林需长期检测国际标准化比值(international normalized ratio，INR)、药物起效及代谢失效时间长短不一等，目前有达比加群酯、利伐沙班、依度沙班等多种NOACs 新型口服抗凝药物(Novel oral anticoagulants，NOACs)的研发，为疾病的治疗提供更多的选择。虽然华法林剂量选择灵活，但针对不同人个体化差异较大，药物使用的不良事件也屡见不鲜。近年来越来越多的研究证实遗传因素对华法林稳态剂量的潜在影响，但是否利用遗传信息等变量指导华法林的使用仍存在不少质疑。诸多国内外学者致力于华法林基因组学的前瞻性研究，建立了多个给药模型，试图通过基因指导给药。本文就目前华法林基因组学的主要研究成果的基础上，对华法林个体化治疗的应用进展进行综述。

    1 华法林药物作用机制和药代动力学

    华法林是一类双香豆素衍生物，其可通过抑制维生素K 环氧化物还原酶(VKOR)发挥作用[1]。VKOR 主要由VKORC1 基因编码。通过影响氧化型维生素K 转变为还原型维生素K，从而影响凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和蛋白质C、S、Z 氨基末端谷氨酸残基的羧化反应，造成凝血因子无法激活活化，达到抗凝作用[2]。华法林经口服后进入胃肠道可被快速吸收，入血后主要与白蛋白结合，通常90 min 左右血药浓度达高峰。目前临床上使用的华法林是消旋酸光学异构体的混合物，包括了S 型和R 型华法林，其中S 型的效能是R 型的3～5 倍，S 型占据了华法林效应的60%～70%。两者通过不同的代谢途径在肝脏中代谢清除，S 型华法林具有约1.5 倍的全身清除率，比R 型华法林有效5 倍[3]。S 型华法林主要通过CYP2C9 代谢，可将S 型华法林催化成为无活性形式S-6-羟基或S-7-羟基华法林；而R 型华法林主要通过CYP1A2、CYP1A2、CYP3A4 和酮还原酶在肝脏中代谢为无活性的R-10-羟基华法林[4]。

    2 华法林药物基因组学

    2.1 细胞色素酶P450 2C9(CYP2C9)主要存在于肝脏、肠道细胞内质网上的细胞色素P450 家族(CYP)催化体内多种内、外源物质 ......