靳子尧，张学梅

    (1.桂林医学院基础医学院，广西 桂林 541199；2.桂林医学院附属医院病理科，广西 桂林 541001)

    结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是消化道常见的恶性肿瘤之一，其死亡率占全球恶性肿瘤死亡率第4 位，在发达国家的发病率最高[1]。我国结直肠癌年均新发病例达19 万，发病率和死亡率均为恶性肿瘤第5 位[2]。目前，结直肠癌正逐渐倾向年轻化[3]。结直肠癌发病因素复杂多样，潜在的危险因素包括高脂饮食、肥胖、运动缺乏和微生物感染等。长期暴露于上述危险因素会影响肠道微生物群和宿主免疫，导致结直肠上皮细胞的遗传和表观遗传改变，最终诱发结直肠癌[1，3]。近年来，有关N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine，m6A)在结直肠癌的作用及分子机制研究逐渐深入，其有望为结直肠癌诊治提供新的方向。本文主要综述METTL3 和METTL14 在结直肠癌增殖、凋亡、侵袭转移以及耐药中的作用。

    1 m6A 甲基化修饰

    m6A 甲基化修饰是常见的RNA 甲基化修饰，发生在腺嘌呤第6 位N 原子。它是一种动态可逆性的转录后修饰，在mRNA 和非编码RNA 中最为丰富。m6A 修饰主要发生在RRACH 序列(其中R=A或G，H=A，C，或U)，并且在mRNA 3’-UTR 和CDS区富集明显[4-6]。m6A 参与了RNA 代谢的多个过程，如转录后剪接、翻译效率及稳定性维持，在生长发育、学习记忆等正常生理过程中必不可少[7，8]，并且在调控机体热休克反应甚至是肿瘤发生发展以及肿瘤免疫耐药等各方面都至关重要[9-11]。

    m6A 修饰发生在RNA 转录后水平，受甲基转移酶、去甲基化酶以及甲基识别蛋白共同调控。其中甲基转移酶催化RNA 上的腺苷酸发生m6A 修饰，它是由METTL3(methyltransferase like 3)、METTL14(methyltransferase like 14)、WTAP(Wilms’tumor 1-associating protein)和KIAA1429 等多种蛋白亚基构成的复合物[12，13]。去甲基化酶的核心蛋白包括FTO(fat mass and obesity-associated protein)和ALKBH5(AlkB homolog 5)，可以对发生m6A 修饰的碱基进行去甲基化修饰，这也是甲基化动态可逆性的根本原因。甲基化识别蛋白则能够识别和结合发生m6A修饰的碱基，调控RNA 降解与稳定、出核转运以及翻译效率等过程 ......