李一鸣，陈文翔，王 禹，何 俊，周剑寅

    (厦门大学附属中山医院肝胆胰外科，福建 厦门 361005)

    肝细胞癌(hepatocellular carcinoma)恶性程度高，手术是其根治疗法，但大部分患者发现时已处于晚期，失去接受根治性手术的机会[1]。因此，非手术治疗方法成为近年来肝癌治疗的研究热点。免疫检查点抑制剂(ICI)为肝癌的非手术治疗带来突破进展[2]，但目前相关药物的临床应用仍不足，药物并发症难以避免[3]，药物疗效不稳定[4]。肝细胞癌具有多种免疫表型，其高度异质性可能是ICI 效果不理想的根本原因[5，6]。肿瘤突变负荷(TMB)指编码区内的体细胞突变数目，通常以每百万碱基中体细胞突变的总数来表示。TMB 可作为免疫疗法的生物标志物，TMB 高的患者更有可能在免疫治疗中获益[7，8]。基因组不稳定是癌症的标志之一，对预后有重要影响[9-11]。有研究利用lncRNAs 建立风险模型来评价乳腺癌基因组不稳定性，展现出分子特征测量基因组不稳定性的潜在能力[12，13]。长非编码RNA(lncRNAs)是一类长度超过200 个的核苷酸，且不具有蛋白质编码潜力的非编码RNA[14]。有研究显示，lncRNAs 在维持基因组不稳定方面具有关键作用[15]。然而，基因组不稳定性相关lncRNAs(genome instability-associated lncRNAs，GI-lncRNAs)与HCC的关系报道较少。本研究试图建立基于GI-lncRNAs 的肝癌预后模型，以期为肝癌相关的研究及治疗提供新的思路。

    1 资料与方法

    1.1 数据获取 从肿瘤基因组图谱数据库(TCGA)下载TCGA-LIHC 项目数据(T：375、N：50)，包含其RNA-seq 数据、临床数据及体细胞突变数据(https://portal.gdc.cancer.gov/)；下载肿瘤免疫细胞浸润性数据(http://timer.cistrome.org)和TCGA 所有肿瘤细胞免疫分型数据[16](https://doi.org/10.1016/j.immuni.2018.03.023)。整合来自Ensemble 网站(http://asia.ensembl.org)的人类基因注释文件，用于区分TCGA数据库中获得的基因，筛选出所需要长链非编码基因lncRNAs。从GSEA 官网(https://www.r-project.org/)下载KEGG、GO 相关基因集文件。

    1.2 GI-lncRNAs 的鉴定和验证 处理突变数据得到TCGA 每个样品中的累计体细胞突变频率(n=364) ......