杨 盈，蒋良君，李 卫

    (1.南华大学衡阳医学院，湖南 衡阳 421001；2.南华大学附属南华医院，湖南 衡阳 421002)

    据WHO 国际癌症研究机构2020 年的数据统计，原发性肝癌(primary hepatic carcinoma，PHC)在我国恶性肿瘤发病率中位居第5 位，死亡率位居第2 位[1]。尽管可供肝癌患者选择的治疗手段有手术治疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗、介入治疗等，但肝癌早期症状不典型，大多数人发现已处于晚期，此时可选择的治疗方案有限，因此亟需寻找新的生物标志物及治疗方法来提高肝癌的早期诊断和治疗效果，以期改善肝癌的生存率及不良临床结局。近年来，属于表观遗传调控方式的m6A RNA 甲基化在恶性肿瘤方面的作用越来越受到研究者的重视，本文将着重阐述m6A 甲基化相关蛋白组成、作用方式及在肝癌中作用机制的研究进展，为指导肝癌的早期诊断及治疗靶点提供新思路。

    1 m6A 甲基化的概念与组成

    1.1 概念 m6A RNA 甲基化是真核生物中最普遍的一种RNA 修饰方式，存在超过7000 多个RNA 转录本中，沉积位点主要聚集在编码序列(CDS)、3’非翻译区起始端(3’UTR)及终止密码子附近，主要发生在RRACH 基序上，影响RNA 的转录、剪切、输出、翻译、定位、稳定性等生物学过程[2]。m6A 甲基化被认为是一个动态可逆的过程[3]，可以在时间及空间上以不同形式进行双向调节。甲基转移酶构成m6A甲基化的“作家”(writer)，能够促进RNA 的m6A 甲基化作用。去甲基酶则被认为是m6A 修饰过程的“橡皮擦”(eraser)，能够逆向调节甲基化过程，发挥去甲基化作用。YTH 结构域家族蛋白被发现能够特异性识别和选择性结合mRNA 非编码区上m6A 甲基化位点，被称作为m6A 甲基化的“读者”(reader)。“作家”“橡皮擦”和“读者”，三者相互作用共同影响m6A 的甲基化过程。

    1.2 甲基化转移酶 m6A RNA 甲基化过程主要是通过甲基转移酶复合物(MTC)发挥生物学功能。MTC位于细胞核中，核心成分包括METTL3、METTL14、WTAP。METTL3 与METTL14 以1∶1 化学计量比结合形成二聚体，再与WTAP 结合形成稳定的甲基转移酶复合物，在细胞m6A 沉积位点中发挥作用。METTL 3 是MTC 的主要催化中心，而METTL14 发挥支架作用，不仅使复合物更加稳定，而且还能增强其活性，提高m6A 甲基化效率。WTAP 虽然不具有甲基转移酶活性 ......