吴昭怡，黄金智，张庆余，陈丹伟

    (1.广东医科大学第一临床医学院，广东 湛江 524000；2.广东医科大学附属医院妇产科，广东 湛江 524000)

    子宫内膜癌(endometrial carcinoma,EC)是女性生殖系统最为常见的恶性肿瘤之一[1]，其发病率逐年上升[2]。尽管大多数子宫内膜癌患者能在早期被诊断，手术预后良好。但全身细胞毒性化疗对晚期、复发性或转移性子宫内膜癌患者效果不佳，中位生存率不到1 年，中位无进展生存率为4 个月，远处转移患者的5 年生存率仅达17%[3]。目前很难确定子宫内膜癌复发的风险因素，并且缺少个性化辅助治疗的可靠依据，因此子宫内膜癌常因过度治疗而产生系统毒性[4]。深入研究子宫内膜癌发生发展的机制，开发新型替代药物或新靶向药物和个性化治疗方案具有重要意义。有研究指出[5]，依据基因突变情况将子宫内膜癌(307 例子宫内膜样癌，53 例浆液性和13 例混合组织学病例)分为4 类：①超突变/聚合酶ε(POLE)-变异(7%)；②超突变/MSI(MSI-H)(30%)；③拷贝数低[微卫星稳定(MSS)](65%)；④拷贝数高(主要是浆液性组织学；26%)。其中POLE无进展生存期最长，而拷贝数高最短。子宫内膜癌在PI3K/AKT 途径中的突变频率比癌症基因组图谱(TCGA)研究的其他肿瘤类型高，其中PTEN 和PIK3CA 突变最普遍，表明PI3K/AKT/mTOR 在子宫内膜癌中发挥重要作用。现就PI3K/AKT/mTOR 通路在子宫内膜癌中的作用机制和靶向本通路的药物研究与临床实验进展作一综述。

    1 PI3K/AKT/mTOR 信号通路组成与生理功能

    PI3K 最早于20 世纪80 年代被发现[6]，属于脂质激酶家族，可使磷脂酰肌醇的肌醇环磷酸化。根据PI3K 的结构特点、调控模式和底物特异性分为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型3 类。Ⅰ型PI3K 功能的失调参与细胞生长信号的传递，与多种人类癌症有关。Ⅰ型为异质二聚体，由一个p110 催化亚基和一个p85 调节亚基共同组成。根据催化亚基p110 的不同可分为PI3Kα、PI3Kβ 和PI3Kδ 3 个亚型[7,8]。编译PI3Kα 的基因PIK3CA 是肿瘤中最常见的突变基因，PIK3CA 突变后在异常激活PI3Kα 的同时，还能抑制抑癌基因PTEN 的表达。Ⅱ型PI3K 由三种单体催化异构体(C2a、C2b 和C2c)组成，参与调节细胞膜的运输。Ⅲ型PI3K 只由一个催化亚基(Vps34)组成，是细胞吞噬和自噬的关键调节因子 ......