薛 飞，赵颖海

    (广东医科大学病理系，广东 湛江 524023)

    21 世纪以来，肿瘤免疫兴起，免疫治疗逐渐得到重视，如阻断肿瘤负向免疫调控机制的抗CTLA-4和PD-1 或PDL-1 抗体、嵌合抗原受体T 细胞、肿瘤树突状细胞疫苗等逐步展开。针对传统的CTLA-4、PD-1/PDL-1 等免疫检查点的阻断策略已经取得较大的成功，现阶段迫切需要发掘和研究新的免疫抑制点。作为新型免疫检查点之一的TIM-3，其表达及功能为近年来研究热点之一，已被发现在多个系统的常见的恶性肿瘤中发挥作用。目前，检测TIM-3表达的方法较多，不同研究常常出现多种联合检测方法，并且TIM-3 表达方式多样。针对TIM-3 的具体表达模式及不同实验技术方法检测下其表达意义是否一致，本文通过分纳归类不同实验技术方法检测下常见肿瘤中TIM-3 表达的状态及意义，旨在全面的认识TIM-3。

    1 TIM-3 及其配体

    TIM 基因家族于2001 年被发现，在人类中，该基因成员位于5q33.2 染色体带上，包括HAVCR1、HAVCR2 和TIMD4，分别编码TIM-1、TIM-3 和TIM-4 分子，其中TIM-3 受到更多关注。TIM-3 是一种跨膜蛋白，分为胞外区、跨膜区及胞内区，其中胞外区由IgV 结构域(含有N-连接糖基化位点)和粘蛋白样结构域(含有O-连接糖基化位点)组成，而胞内区为其胞浆尾巴[1]。TIM-3 表达于多种免疫细胞，研究发现，TIM-3 主要表达于Th1 细胞，另外也可在Th17 细胞、调节性T 细胞(Regulatory T cells，Tregs)、CD8+T 细胞、树突状细胞(Dendritic cells，DCs)、单核细胞、巨噬细胞和NK 细胞上表达等[2]，在调节细胞免疫及先天免疫中起重要作用。目前，已知TIM-3 的配体[3，4]包括半乳糖凝集素-9(Galectin-9，Gal-9)，磷脂酰丝氨酸(PtdSer)，高迁移率族蛋白1(HMGB-1)及癌胚抗原细胞粘附分子1(CEACAM-1)。GAL-9 广泛于表达多种细胞，能特异性识别TIM-3 IgV 结构域，最常见的作用是与TIM-3 结合后通过改变细胞内的钙离子流量，诱导Th1 细胞凋亡，从而抑制肿瘤免疫。PtdSer 常暴露在凋亡细胞的细胞膜上，可识别树突状细胞(DC)上的TIM-3，介导抗原交叉提呈。HMGB-1 是由免疫细胞分泌的一种炎症介质，正常情况下，HMGB-1 先与细胞死亡后暴露的核酸结合，并在与晚期糖基化终产物和Toll 样受体结合后 ......