唐建军，韩春宾，纪玉龙，张剑锋，姜斯聪

    (1.南昌大学第一附属医院呼吸与危重症医学科，江西 南昌 330052；2.江西省肿瘤医院胸外科，江西 南昌 330029；3.江西省肿瘤医院转化肿瘤研究重点实验室，江西 南昌 330029；4.江西省肿瘤医院病理科，江西 南昌 330029)

    在全球所有癌症类型中，肺癌(lung cancer)的死亡率最高[1]。因此，了解关键致癌驱动因素对疾病生物学和临床结果的影响对于设计新疗法至关重要。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)和小细胞肺癌是肺癌的亚型[2]。NSCLC 被细分为离散的组织学和基因组亚型，每个亚型都表现出独特的生物学和临床特征[1]。Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白-1(KEAP1)和核因子E2 相关因子2(NRF2)基因位点的突变是NSCLC 中的常见事件，并导致转录因子NRF2(抗氧反应的关键调控因子)的构成稳定[3，4]。NRF2 是碱性亮氨酸拉链结构域蛋白家族的成员，可调节抗氧化酶和含有抗氧化反应元件的细胞保护蛋白基因的表达[5，6]。活性氧(ROS)是氧代谢的部分还原氧副产物[7，8]。ROS 的积累可导致DNA 氧化损伤并促进表观遗传改变，从而导致驱动基因失调和癌症发病机制[9，10]。NRF2 在对损伤和炎症的抗氧化反应中减轻氧化应激起关键作用[10]。它受负调节因子KEAP1 蛋白的严格调控，并可与NRF2 蛋白结合，诱导其泛素化和降解[11]。然而，关于NRF2 和KEAP1 在癌症发病机制中的作用还缺乏共识。NRF2 被认为是肺癌的致癌基因且与NSCLC的发病机制和进展有关。并且，肺癌组织中的NRF2上调也与不良治疗预后相关[11-14]。此外，肺癌的诱发机制似乎不同于在其他器官系统和肺部疾病中观察到的机制，如肺气肿[15]、高氧[16]和呼吸道合胞体病毒[17]，这些都是KEAP1 依赖性的。长链非编码RNA(lncRNA)长度<200 个核苷酸，调控基因表达和关键的生物过程[18]，包括细胞周期、细胞凋亡[19-21]以及染色质修饰和重塑。鉴于它们影响着重要的生物过程和许多疾病，增加对其遗传学和生物学的了解已成为近期研究的新热点。研究表明[23，24]，lncRNAs 在肺癌发病机制中调节NRF2 表达中的作用。为此，本研究主要探究NRF2 调控的lncRNA 在功能上与肺癌有关信号通路的关系，揭示在肺癌中NRF2 对lncRNA 调控的机制。

    1 资料与方法

    1.1 资料来源 在TCGA数据库(https://can cergenome.nih.gov/)获取486 个NSCLC 样本和50个正常样本的RNA-seq 数据 ......