何雪欢，张庆余，吴月玲，王乐琪，汤陵容，张 颖

    (1.广东医科大学研究生院，广东 湛江 524000；2.广东医科大学附属医院妇产科，广东 湛江 524000)

    根据2022 年美国癌症协会统计，估计有1 918 030 例新增癌症病例，并有609 360 人将死于癌症[1]。化疗是肿瘤最常见的治疗方法之一，然而耐药性是癌症治愈的主要障碍，统计发现在接受化疗的癌症患者中，超过90%患者死于肿瘤耐药[2]。为了克服肿瘤耐药，提高药物疗效，延缓肿瘤的进展及复发，寻找有效的新方法和研究新型抗肿瘤药物具有重大意义。肿瘤耐药机制复杂多变，其中药物代谢改变、多药外排转运蛋白改变、药物靶点改变是导致抗癌药物疗效下降的主要原因。研究指出[3]，肿瘤细胞可以通过调节DNA 损伤修复、细胞干细胞特性、下游适应性反应等保护细胞免受药物毒性。m6A 修饰通过调控mRNA 剪接、降解、翻译、输出和折叠，参与细胞增殖、分化、侵袭和凋亡等生物过程，导致肿瘤耐药。m6A 修饰包含3 种调节蛋白，分别为“写入器”(甲基转移酶)、“擦除器”(去甲基化酶)和“读取器”(m6A 结合蛋白)。甲基转移酶包括甲基转移酶3(METTL3)、METTL5、METTL14、哺乳动物肾母细胞瘤1 相关蛋白(WTAP)、RNA 结合基序蛋白15(RBM15)、ZC3H13 和VIRMA；去甲基化酶包括脂肪量和肥胖相关蛋白(FTO)和ALKB 家族成员5(ALKBH5)。m6A 结合蛋白主要包括胰岛素样生长因子2 mRNA 结合蛋白家族(IGF2BP1-3)、YT521-B 同源结构域蛋白家族(YTHDF1-3)、YTH 结构域蛋白家族(YTHDC1-2)、异质核糖核蛋白家族(HNRNPC/G/A2B1)和真核翻译起始因子3(eIF3)等[4]。m6A 甲基化调节因子种类多样，其在肿瘤耐药中的作用机制尚未全面阐明。基于此，本研究主要对m6A 甲基化调节因子在肿瘤耐药中的作用及分子机制进行综述，以期为克服肿瘤耐药提供新的见解。

    1 甲基转移酶与肿瘤耐药

    1.1 METTL3 研究表明，METTL3 可通过多种信号通路发挥作用，导致肿瘤耐药。如METTL3 在黑色素瘤中表达上调，通过增加表皮生长因子受体(EGFR)mRNA 的m6A 甲基化水平，提高EGFR 翻译效率，激活RAF/MEK/ERK 通路，最终导致黑色素瘤PLX4032 耐药性增加，而敲除METTL3 可降低EGFR 表达，恢复PLX4032 敏感性，在小鼠模型中敲低METTL3 也可恢复药物敏感性 ......