闻 妩，马明旋

    (扬州大学附属医院药剂科，江苏 扬州 225000)

    阿尔茨海默症(Alzheimer disease，AD)是一种起病隐匿的中枢神经退行性疾病。该病的病理诊断表现为脑β-淀粉样蛋白(amyloid-βoligomer，Aβ)沉积及磷酸化Tau 蛋白形成的神经纤维缠结，临床表现为记忆力下降、判断力丧失、抽象思维损伤等认知功能障碍。AD 是迄今为止最常见的痴呆病因，约占所有痴呆诊断的80%[1]，每年与AD 有关的直接和间接保养费近5000 亿美元[2]，给世界公共卫生体系和养老体系带来巨大挑战，因此AD 被认为是一个日益严峻的全球健康危机。由于AD 的病理特征主要表现为Aβ 和磷酸化Tau 蛋白形成的神经纤维缠结，因此研究人员致力于开发靶向Aβ 和Tau 的新型抗AD 药物，希望能够逆转AD 的发生。然而，其研究大多以失败告终，因此需要寻找新的研究方向。近年来，风险因素管理被认为是减缓AD 发展的有效途径，可改变的危险因素如高血压、糖尿病和高胆固醇血症与晚年认知能力下降有关。随着对AD 的深入研究，越来越多的证据表明高胆固醇血症与AD 的发病率呈正相关[3，4]，由于外周胆固醇无法透过血脑屏障，其代谢产物27 羟基胆固醇(27-hydroxycholesterol，27-HC)是流入大脑的主要外周胆固醇，其影响着Aβ 的产生和消除且与认知障碍显著相关[5]，因此27-HC 可能是高胆固醇血症促进AD病理的潜在机制。本文就27-HC 与AD 之间可能的作用机制进行综述，以期为预防或延缓AD 的发生提供新的策略。

    1 27-HC 概述

    氧化胆固醇在维持胆固醇稳态方面起着重要作用，它在中枢神经系统中的调节失调与神经退行性病变有关。27-HC 的形成是由细胞色素P450 家族27 亚家族A 成员1(CYP27A1)介导的，几乎所有的细胞都通过CYP27A1 酶从胆固醇合成27-HC，这种代谢物随后被分泌到体内，其浓度与血浆中的胆固醇水平直接相关[6]。由于CYP27A1 基因在神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞中表达较低，因此大脑中的内源性27-HC 含量较少[7]，且在神经元细胞中，27-HC 通过CYP7B1 酶的作用代谢为7α-羟基-3-氧-4-胆甾烯酸，随后透过血脑屏障进入肝脏代谢[8]。值得注意的是，27-HC 是血液循环中含量最丰富的胆固醇[9]，循环中的27-HC 可以通过自由扩散进入大脑，研究表明每天大约有5 mg 27-HC 流入大脑[10] ......