中医药干预慢阻肺患者肺组织中缺氧诱导因子内皮生长因子的研究进展(1)
摘要：缺氧是慢性阻塞性肺疾病重要的致病因素，缺氧引起低氧性肺血管收缩，长期缺氧以及慢性炎症导致肺血管发生重塑，引起持续性肺动脉压力增高。缺氧诱导因子(HIF)广泛存在于慢性缺氧细胞中，HIF-1是机体缺氧反应的关键核转录因子，内皮生长因子(VEGF)是 HIF-1α的靶基因，其表达受 HIF-1α的调控。VEGF 通过诱导细胞增殖和微血管通透性在肺动脉高压的发病机制中发挥作用。缺氧诱导因子、内皮生长因子与肺动脉高压密切相关，中医药干预缺氧诱导因子、内皮生长因子有可能成为治疗COPD新的靶点。
关键词：中医药干预;慢阻肺;缺氧诱导因子;内皮生长因子;研究进展
中图分类号：R256.1 文献标志码：A 文章编号：1007-2349(2019)01-0084-02
慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)，是一种以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其气流受限多成进行性发展[1]，在中国：40岁以上人群中COPD患病率高达8.2%[2]。缺氧是COPD重要的致病因素，缺氧引起低氧性肺血管收缩，长期缺氧以及慢性炎症导致肺血管发生重塑，引起持续性肺动脉压力增高[3]。缺氧诱导因子、内皮生长因子与肺动脉高压密切相关，现将有关研究报道如下。
1 缺氧诱导因子与COPD之间关系研究
缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor，HIF)广泛存在于慢性缺氧细胞中，是机体缺氧反应的关键核转录因子。研究者发现急、慢性缺氧状态下，HIF-1α mRNA在肺组织中表达增加，以肺泡、支气管上皮细胞及血管内皮细胞为主[4]。文献报道，HIF-1α在COPD 及缺氧性肺动脉高压肺组织中的表达明显增加[5-6];提示了其在慢性阻塞性肺疾病发生、发展中不可忽视的重要位置。目前，关于慢阻肺与HIF-1α的研究众多。研究者发现急、慢性缺氧状态下，HIF-1αmRNA 在肺组织中表达增加，以肺泡、支气管上皮细胞及血管内皮细胞为主[7]。胡瑞成等[8]实验发现 COPD 患者肺部炎症细胞增多，肺部炎症细胞内 HIF-1α 基因强阳性表达。赵涛等[9]研究发现，慢阻肺病程中，气道阻力、平均肺动脉压增加，肺血管重构相关指标WT%、WA% 明显增高，血液及肺组织中 HIF-1α 的表达水平均升高，表明 HIF-1α参与慢阻肺的过程，与肺血管重构密切相关。提示了其在慢性阻塞性肺疾病发生、发展中不可忽视的重要位置。
2 血管内皮因子与COPD之间关系
血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor-A，VEGF)是近年来发现的一种具有增加血管通透性、促进血管内皮细胞分裂及诱发血管形成作用的细胞因子。缺氧可以导致肺血管内皮功能障碍，引起肺血管强烈收缩及血管平滑肌细胞大量增生，促进缺氧性肺动脉高压的发生[10]。血管内皮生长因子可增加血管通透性，作用于肺动脉壁内细胞成分，导致肺动脉肌层增厚和肺动脉超微结构改变[11]。马胜军等[12]发现，VEGF在肺动脉高压血管重构中起重要的介导作用，VEGF含量增高，患者肺组织病理表现为血管内皮细胞增生，分裂活跃期。VEGF贯穿于COPD疾病发生发展的全过程，并参与肺血管重塑及COPD并发肺动脉高压的形成。
3 缺氧诱导因子、内皮生长因子与COPD之间关系
HIF-1α是一种缺氧情况下发挥重要作用的转录调节因子，在炎症和肺损伤时发挥作用。VEGF 是 HIF-1α的靶基因，其表达受 HIF-1α的调控。VEGF 通过诱导细胞增殖和微血管通透性在肺动脉高压的发病机制中发挥作用。贺洪军等[13]通过研究肺心汤通过降低 HIF-1α的表达而下调其靶基因 VEGF 的表达，部分逆转肺血管平滑肌重塑而治疗肺动脉压。低氧能阻断HIF-1α的羟基化和乙酰化，增加其稳定性，通过调控下游血管内皮生长因子的基因，影响其表达。
4 COPD的中医临床研究现状
4.1 病因病机研究 本病可归属于中医“肺胀”、“喘病”范畴。《诸病源候论·咳逆短气候》说：“肺虚为微寒所伤则咳，嗽则气还于肺间则胀，肺胀则气逆，而肺本虚，气为不足，复为邪所乘，壅否不能宣畅，故咳逆，短气也。”《丹溪心法·咳嗽》说：“肺胀而咳，或左或右不得眠，此痰挟瘀血碍气而病”。指出肺气本虚，复感于邪，痰瘀伏肺，肺失宣肃而发为本病。今人对本病的病因病机也做了大量相關研究。薛氏[14]认为肺胀主要有肺虚外感和痰瘀致病两种因素。刘华蓉等[15]认为肺脾肾虚是发病的关键，其中与肺关系最密切，虚瘀痰贯穿始终是本病的主要病理基础。刘立勋[16]认为肺脾肾虚为本、痰瘀水饮为标是COPD稳定期基本病理特征。童佳兵等[17]认为本病病变首先在肺，继而影响脾肾，后期病及于心，病理因素为痰浊、水饮、瘀血。
4.2 COPD的中医治疗现状 李风芝等[18]认为气虚是COPD的病理基础，痰浊、血瘀为其主要病理产物及致病因素，提出益气活血法是COPD稳定期的基本治则，并从药理方面探讨了益气活血法的作用机理。张念志等[19]认为COPD的病理特点为本虚而致标实，治疗以益气养阴、活血化痰为大法，结果表明益气活血化痰法能明显提高抗氧化能力，在一定程度上改善患者的自由基损伤，延缓肺功能的下降。从对COPD稳定期的文献报道来看，中医药治疗大多从脏腑辨证出发，重在补益肺脾肾三脏，兼顾活血化痰，史锁芳[20]认为在COPD稳定期，中医扶正预防复发作用独占鳌头，优势在于调节机体的免疫功能，调节机体内分泌状态，改善微循环，改善机体营养状况。
5 中医药对HIF-1、VEGF 的研究
有研究[21]认为，COPD 肺血管重构发病机制与病理特点与中医络病理论和癥瘕理论存在着一致性。COPD肺血管重构，实质上是COPD失治误治，病程日久，迁延难愈，损耗肺气，肺气虚衰，则肺失治节，心肺血运不畅，痰浊瘀血内生，阻滞肺之脉络，促使血滞为瘀，即所谓微型癥瘕，瘕聚日久渐成癥积，癥积反过来又会痹阻肺络[22-23]。曲妮妮等[24]运用益气活血的中药组方通过降低HIF-1和EPO的表达，抑制获延缓肺血管的重塑，降低肺动脉压，发挥其治疗作用。阙华发等[25]益气化瘀中药可通过下调HIF-1的表达水平、上调VEGF的表达水平，改善局部缺血缺氧状态，促使血管新生。骆仙芳等[26]观察保肺定喘汤对肺血管重构大鼠VEGF表达的影响，结果发现 VEGF 参与肺血管重构过程，保肺定喘汤可以减轻肺血管重构，其机理可能与其调节VEGF 在血清、肺组织及肺血管表达相关。(杨春艳 付义 张爱华 张俊图 苏婷 刘青)
参见：首页 > 医疗版 > 疾病专题 > 呼吸内科 > 气管、支气管疾病 > 阻塞性肺气肿 濠电姷鏁告慨鐑藉极閹间礁纾块柟瀵稿Т缁躲倝鏌﹀Ο渚＆婵炲樊浜濋崑鎰版偣閸ヮ亜鐨烘い锔诲幖閳规垿鎮╃紒妯婚敪濠电偛鐪伴崐婵嬨€佸鑸电劶鐎广儱妫涢崢鍗炩攽閻愭潙鐏ョ€规洦鍓熷鎼佸Χ閸℃劒绨婚梺鍐叉惈閸燁偊宕㈤幘顔界厸閻忕偛澧介埥澶愭煃閽樺妯€鐎规洩绻濋幃娆忣啅椤斾粙鐛庨梻鍌欑閹碱偊藝椤愶箑鐤炬繝濠傚悩濞戙垹绀冩い鏃囧閹芥洖鈹戦悙鏉戠仸閼裤倝鏌＄€ｎ亪鍙勯柣鎿冨亰瀹曞爼濡搁敃鈧惃鎴︽⒑缁嬫鍎愰柟姝屽吹缁骞掗弬鍝勪壕闁挎繂绨肩花浠嬫煕閺冩挾鐣辨い顏勫暣婵″爼宕卞Δ鈧ḿ鎴︽⒑缁嬫鍎愰柟鐟版喘瀵鈽夐姀鈥充汗閻庤娲栧ú銏ゅ焵椤掍礁绗氬ǎ鍥э躬瀹曪絾寰勬繝鍌ゆ綋闂備礁鐤囬～澶愬垂閸喚鏆﹂柛顐ｆ礀閻撴﹢鏌ｉ幇闈涘濞存粍鐟╁铏规嫚閺屻儺鈧绱掗悩鑼х€规洘娲熷畷锟犳倷瀹ュ棛鈽夐柍钘夘樀婵偓闁绘﹢娼ф慨锔戒繆閻愵亜鈧牜鏁幒妞濆洭顢涢悙鏉戔偓鍫曟煥閺冨倻鎽傛繛鍫滅矙閺岋綁骞囬浣叉灆闂佺ǹ瀛╁褰掋€冮妷鈺傚€烽柛娆忣槸閺嬬姴顪冮妶鍐ㄧ仾婵☆偄鍟悾鐑藉Ω閳哄﹥鏅ｉ梺缁樺姍濞佳囧箹缁嬪簱鏀介柣妯虹仛閺嗏晠鏌涚€ｎ剙鈻堟鐐存崌椤㈡棃宕卞Δ鍐摌闂備浇顕栭崹濂告倶閹邦優娲敂閸曨収鍚呴梻浣虹帛閿氶柛姘ｅ亾缂備焦顨呴ˇ闈涱潖濞差亜绠伴幖杈剧悼閻ｇ敻姊洪悷鏉挎Щ妞ゆ垵顦悾鐑芥偨缁嬪潡鍞跺┑鐘焺娴滄繂螞閸愵喖鏋侀柛灞剧矌妞规娊鎮楅敐搴濈盎濠碘€炽偢濮婄粯鎷呴崨濠冨枑闂佺ǹ顑囬崑銈夌嵁閹版澘绠柦妯侯槼閹芥洟姊洪崫鍕偍闁搞劌缍婇悰顕€濮€閵堝棛鍘搁梺鎼炲劗閺呮稑鐡┑鐘殿暯閳ь剝灏欓惌娆撴煛瀹€瀣М濠殿喒鍋撻梺瀹犳〃閼宠埖绂掗埡鍐＝闁稿本姘ㄥ瓭闂佹寧娲︽禍顏堟偘椤旂晫绡€闁搞儯鍔嶅▍銏ゆ⒑缂佹〒鍦焊濞嗘挻鍋柍褜鍓氭穱濠囨倷椤忓嫧鍋撻弽顓炵濡わ絽鍟壕濠氭煟閺傛寧鎲告い鈺冨厴閺岀喖骞嶉纰辨毉闂佹娊鏀遍崹鍧楀蓟濞戙垺鏅滈悹鍥ㄥ絻缁楀矂姊洪懡銈呮瀾闁革絾娼欑叅妞ゅ繐瀚€瑜旈弻娑㈠Ψ椤旀儳甯ュ┑鐐跺亹閸犳牕顫忓ú顏勭闁告瑥顦伴崕鎾绘⒑閻熸澘鏆辨慨姗堝閹广垹顫濋懜纰樻嫽婵炶揪绲介幊娆掋亹閹烘垵鐝樺銈嗗笒閸婂鎯屽▎鎾寸厵闁绘垶锕╁▓鏇㈡煕婵犲倻浠涢柕鍥у瀵剟宕归瑙勫瘱缂備胶鍋撻崕鎶藉Χ閹间礁钃熼柨鐔哄Т缁€鍐煏婵炲灝鍔楅柛瀣尵缁瑩骞愭惔銏㈡婵犵數濮烽弫鍛婃叏椤撱垹绠柛鎰靛枛缁€瀣煕椤垵浜為柡澶婄秺閺岋絾鎯旈姀鈺佹櫛闂佸摜濮甸悧鐘诲箖閵夆晜鍋傞幖杈剧稻濞堟儳鈹戦濮愪粶闁稿鎸搁埞鎴﹀焺閸愵亝鎲欏銈忛檮婵炲﹪寮诲☉銏犵闁哄鍨规禒鍝ョ磽娴ｈ櫣甯涚紒瀣崌閸┾偓妞ゆ帊鑳堕埊鏇炵暆閿濆懏鍋ラ柟顖氭湰缁绘繈宕戦懞銉︻棃闁诡喒鏅犲畷锝嗗緞鐎ｎ亝鐎鹃梻鍌欐祰濡椼劎娆㈤敓鐘查棷闁挎繂顦埀顑跨窔瀵挳濮€閳╁啯鐝曢梻浣藉Г閿氭い锔跨矙閸┾偓妞ゆ帊鑳堕埥澶愭煃鐟欏嫬鐏撮柡浣哥Ч瀹曠喖顢曢敍鍕礋婵犵數濮幏鍐川椤旂晫褰х紓鍌欑贰閸犳鎮烽敂鐐床婵犻潧顑呴悙濠囨煏婵炑冨暙缁犵増绻濋悽闈浶為柛銊у帶閳绘柨鈽夐姀鈩冩珖闂侀潧鐗嗛ˇ顖毿ч弻銉︾厸闁搞儮鏅涢弸鎴︽煕濞嗗繒绠婚柡宀嬬秮閹垽鎮℃惔婵嗘瀳婵犵妲呴崹顏堝磻閹剧粯鈷掑ù锝堝Г閵嗗啰绱掗埀顒佹媴閾忓湱鐓嬮梺鍦檸閸犳宕戦埡鍌滅瘈闂傚牊渚楅崕蹇曠磼閳ь剟宕橀埞澶哥盎濡炪倖鎸鹃崰搴ㄦ倶閿濆鐓欓悗鐢登归崢瀛樻叏婵犲嫮甯涢柟宄版噽缁數鈧綆浜濋悾浼存⒒娴ｅ憡鎲稿┑顔炬暬楠炴垿宕惰閺嗭附绻濋棃娑冲姛闁汇倐鍋撴繝鐢靛仦閸ㄥ吋銇旈幖浣哥柧闁挎繂娲ㄧ壕浠嬫煕鐏炲墽鎳呴柛鏂跨Т閻ｆ繈鏁愰崨顔间淮闂佺硶鏂傞崹钘夘嚕椤曗偓瀹曞ジ鎮㈤崫鍕闂傚倷鑳堕幊鎾活敋椤撱垹纾块柟瀵稿仧閻熻绻涢幋娆忕仾闁绘挻娲熼弻锟犲磼濮樺彉铏庨梺鍝勬４缂嶄線寮婚垾宕囨殕閻庯綆鍓涢惁鍫ユ倵鐟欏嫭绀冮悽顖涘浮閿濈偛鈹戠€ｅ灚鏅ｉ梺缁橈耿濞佳囩嵁閳ь剛绱撻崒姘偓鎼佸磹閻戣姤鍊块柨鏇炲€堕埀顒€鍟村畷銊ヮ潰閵堝懏鍠橀柡灞芥椤撳ジ宕ㄩ姘曞┑锛勫亼閸婃牜鏁幒妤€绐楁慨姗嗗厳缂傛岸鏌熼柇锕€鏋ょ痪鎯у悑閵囧嫰寮崶褌姹楃紓浣哄Т椤兘寮婚妸銉㈡斀闁割偅绻€濡叉劙姊烘潪鎵槮闁哥喐娼欓悾鐑藉箳閹搭厽鍍甸梺鍛婎殘閸嬬偤骞夐姀銈嗏拻濞达綀妫勯崥鐟扳攽閻愨晛浜剧紓鍌氬€搁崐褰掓嚌妤ｅ啫鐓濈€广儱顦伴弲鏌ユ煕閵夈垺娅囬柣鎾愁儔濮婃椽宕滈懠顒€甯ラ梺鍝ュУ閹瑰洭宕洪埀顒併亜閹哄秶顦︾紒妤佸笚閵囧嫰顢曢敐鍥╃杽濡炪們鍨洪敃銏ゅ箖閳哄拋鏁冮柨婵嗗缂嶅矂姊婚崒姘偓椋庢濮橆兗缂氱憸宥囧弲闂侀潧鐗嗛幃鍨洪鍕庘晠鏌嶆潪鎷屽厡闁告棑绠戦—鍐Χ閸℃鐟ㄩ梺绋款儏濡繂顕ｉ妸鈺傚亱闁割偁鍨婚鏇熺節閵忥絾纭炬い鎴濇搐鐓ら悗鐢电《閸嬫挾鎲撮崟顒傦紭闂佹悶鍔忔慨銈嗙┍婵犲洤閱囬柡鍥╁仧閸婄偤姊洪棃娴ㄥ綊宕曢悜妯侯嚤闁哄洢鍨洪悡鐔兼煟閺傛寧鎲搁柣顓炶嫰椤儻顦虫い銊ョ墦瀵偊顢欓崲澶嬫瀹曨亪宕橀鍡忔（婵犵數濮伴崹濂稿春閺嶎厼绀夐柡宥庡幖绾惧鏌ㄥ┑鍡╂Ч闁绘挻娲熼弻鏇熷緞濡櫣浠╁銈傛櫓閸撴瑩鍩ユ径鎰闁荤喐澹嗗В銏㈢磽娴ｄ粙鍝洪悽顖涱殔宀ｈ儻绠涘☉妯溾晝鎲歌箛娑欏仼濠靛倸鎲￠埛鎴犳喐閻楀牆淇俊顐ｅ灥閳规垿鎮欓埡浣峰闂傚倷娴囬鏍窗濡ゅ啫鍨濋柟鎹愵嚙缁犳澘鈹戦悩鎻掓殭缂佸墎鍋涢…璺ㄦ崉閾忓湱浼囧┑顔硷功閸嬫挾鎹㈠┑瀣仺闂傚牊绋愮划璺侯渻閵堝棙澶勯柛妯圭矙楠炲牓濡搁敂鍝勪簼闂佸憡鍔戦崝宥呂ｉ鍕拺闁告繂瀚埢澶愭煕濡亽鍋㈢€规洖缍婂畷鎺楁倷鐎电ǹ甯惧┑鐘垫暩閸嬬喖宕戦幘鏂ユ瀺闁糕剝绋掗悡鏇㈡倵閿濆啫濡煎┑鈥炽偢濡焦寰勯幇顓犲弳濠电娀娼уΛ娆撳闯瑜版帗鐓涢柛鈩冪懃閺嬫垵菐閸パ嶈含妞ゃ垺绋戦～婵嬪础閻愨晛寰嶅┑鐘愁問閸犳牠鏁冮妷銉富濞寸姴顑冮埀顑跨窔瀵挳濮€閳╁啯鐝抽梻浣虹《閸撴繈鎮烽敃鍌ゆ晣濠电姵纰嶉埛鎺懨归敐鍫燁仩閻㈩垱鐩弻鐔哄枈閸楃偘绨介梺鐟扮畭閸ㄥ綊鍩為幋鐘亾閿濆骸澧紒渚婄畵閺岋絾鎯旈婊呅ｉ梺鍝ュУ閻楁粎鍒掓繝姘櫜闁糕剝鐟ч惁鍫熺節閻㈤潧孝闁稿﹥鎮傞、鏃堫敃閿旂晫鍘甸梺鍝勵儛閸嬪嫭鎱ㄩ崒娑欏弿濠电姴鍟妵婵囶殽閻愭潙濮堥柟顖涙閺佹劙宕掑☉杈ㄧ秾闂傚倸鍊风粈渚€骞栭锔藉亱婵犲﹤鐗嗙粈鍫ユ煟閺冨牜妫戦柡鍡畵閺岋綁鎮㈢粙娆炬闂佸壊鍋掓禍顏堝蓟濞戙垹鍗抽柕濞垮劚鐎涳絽鈹戦悙瀛樼稇閻庢凹鍓熼垾鏃堝礃椤斿槈褔鏌涢埄鍐炬畼闁荤喐鍔欏铏圭磼濡椽鍤嬬紓浣哄У閹告悂顢氶敐澶婄缂佹稑顑嗛弲婊堟⒑閸撴彃浜為柛鐘虫崌瀹曘垽鏌嗗鍡忔嫼闂佽崵鍠撴晶妤呭箚閸垻纾煎璺侯儐缂嶆垿鏌ｉ敐鍥ㄦ毈鐎规洖宕埥澶娾枎閹存繂绗氶梺鑽ゅ枑缁秶鍒掗幘宕囨殾婵犲﹤鍠氬ḿ鈺傘亜閹烘埈妲归柛宥囨暬濮婃椽妫冨ù銉ョ墦瀵彃饪伴崼婵堬紱闂佺ǹ鐬奸崑鐐烘偂閵夆晜鐓熼柡鍌涘閹牏鈧稒绻堥弻锝夋偄閸濄儲鍤傜紓浣哄У閹瑰洭鎮伴鈧浠嬵敇閻愭鍟囨俊鐐€栭幐楣冨磻閻斿摜顩锋い鏍ㄧ矌绾捐棄霉閿濆棗绲诲ù婊呭亾缁绘繈濮€閿濆棛銆愰梺鎰佸灡濞叉繈濡甸幇鏉跨闁瑰濯Σ顖炴⒒娴ｅ懙鍦崲濡ゅ懎纾婚柟閭﹀厴閺嬫棃鏌曢崼婵愭Ч闁抽攱鍨圭槐鎾存媴鐠愵垳绱扮紓浣哄У閻楃娀寮婚敐澶婄厸濠电姴鍊绘禒鈺呮⒑娴兼瑧鎮奸柛蹇旓耿瀵偊骞樼紒妯轰汗闂佽偐鈷堥崜锕€危娴煎瓨鈷掑ù锝堟娴滃綊鏌嶅畡鎵ⅵ鐎规洘绮岄～婵囷紣濠靛洦娅撻梻浣侯攰閹活亪姊介崟顖氱厱闁硅揪闄勯崑锝夋煕閵夘垳宀涢柛瀣崌閹煎綊顢曢妶鍕寜闂傚倸鍊风粈渚€骞夐敓鐘茶摕闁靛⿵瀵屽▓浠嬫煙闂傚顦﹂柣鎾寸箞閺岀喖骞戦幇闈涙缂備胶濯寸紞渚€寮婚敐澶婄疀妞ゆ挾鍠撶粙鍥ь渻閵堝懎顒㈤柟鍛婃倐閸╃偤骞嬮敂钘変汗闁荤姴娉ч崘褏鐭楅梻鍌欑閹芥粓宕抽妷鈺佸瀭闁割偅娲滃畵渚€鏌涢埄鍐槈缁炬儳鍚嬮幈銊╂晲鎼粹€崇缂傚倸绉撮敃顏堢嵁閸愵喖鐓涢柛娑卞幘椤斿矂姊洪崷顓炲妺缂佽鍊规穱濠囨煥鐎ｎ剛鐦堥梺姹囧灲濞佳嗏叴闂備胶枪椤戝棝骞戦崶顒€钃熼柣鏂跨殱閺嬫棃鏌涢…鎴濇灍闁诲繑鎸剧槐鎺撱偅閸愵亞鏆紓浣哄У閻楃姴顕ｆ繝姘亜閻炴稈鈧厖澹曢梺姹囧灮濞呫儵鎮烽悧鍫熺槑闂備浇宕甸崰鎰垝鎼淬垺娅犳俊銈呮噺閸嬪倿鏌ㄩ悢鍝勑㈤柦鍐枑缁绘盯骞嬪▎蹇曚患缂備胶濮垫繛濠囧蓟閿熺姴纾兼慨妯块哺閻ㄦ垿姊洪崫鍕靛剰闁瑰啿閰ｉ崺鐐哄箣閿旇棄鈧兘鏌涘▎蹇ｆЦ婵炲拑缍佸缁樻媴缁嬭法鐩庣紓浣藉皺閸嬫挾绮氭潏銊х瘈闁搞儜鍜佸晪婵＄偑鍊栧Λ浣规叏閵堝應鏋嶉柕蹇嬪€栭埛鎴︽偣閹帒濡兼繛鍛姍閺岀喖宕欓妶鍡楊伓