糖尿病性缺血性脑血管病的药物治疗(1)
糖尿病是缺血性脑血管病的一个重要危险因素,无论是1型还是2型糖尿病患者,其发生脑梗死的危险几率较非糖尿病患者都要高2～4倍。由于糖尿病患者脑梗死发病率高、致残率高、复发率更高。目前除积极控制糖尿病患者血糖、血压等高危因素外,对脑梗死的药物治疗方法主要集中在抗血小板、抗凝、溶栓、降纤等方面。
积极控制血糖
一般情况下,糖尿病性脑血管病急性期均有血糖增高,这是由于糖尿病本身、应激及医源性因素所致。有研究表明,急性脑血管意外病人并发血糖增高的水平与预后有一定的关系,早期血糖明显升高可使病死率、致残率成倍增加,尤其是血糖>16.7 mmol/L。血糖升高对脑血管意外病人的预后有重要的影响,这可能与体内缺氧、血糖升高、无氧糖酵解增加、酸性代谢产物堆积、细胞内外酸中毒加重,及进一步损伤了脑的能量代谢有关。观察资料表明,高血糖状态下的较大面积脑梗死或糖尿病脑梗死均易发生梗死后出血及出血性梗死。其原因可能与梗死局部过度脑灌注有关。
, http://www.100md.com
治疗上早期强调使用皮下注射胰岛素或经脉滴注胰岛素降糖,口服降糖药比较,脑梗死后使用胰岛素能显著地减轻神经系统损害的严重程度,无不良反应,而且其疗效与胰岛素的日剂量有关,也与胰岛素的降血糖作用有关,但不完全取决于血糖降低的程度。它能够透过血脑屏障,直接作用于脑细胞,参与神经递质的调节,减轻细胞内钙超载,清除自由基,减少血小板的聚集,还有类神经生长因子的作用,并影响一些特殊基因的表达。因此胰岛素作用于脑缺血的多个生理环节,是一种较好的脑保护剂。另一方面,口服降糖药多会增加体内酸性代谢产物,又加重酸中毒的可能,且不能更有效地降低血糖。具体方法:>13.9 mmol/L者,宜采用静滴胰岛素的方法,以0.1 U/分的速度静滴,但降糖速度不能过快,一般认为每小时下降3.3～5.6 mmol/L为宜。<13.9 mmol/L者,可采用餐前皮下注射胰岛素的办法。理想的血糖应控制在空腹6.7 mmol/L,餐后2小时10 mmol/L左右。
控制血压
脑灌流与全身血压呈正相关,稳定的血压对维持脑循环十分重要。当平均动脉压>150 mm Hg或<60 mm Hg,脑血流自动调节能力明显受损。因此,将血压调控在一定水平上,达到脑血流的正常供应,而又不致加重脑损害十分重要。
, 百拇医药
在糖尿病性脑血管病早期,血压可能一过性升高,一般不推荐使用急剧降压的药物。使血压逐渐下降至160/100 mm Hg左右或高于中风前10～20 mm Hg时,是适宜的。避免因血压过低造成脑组织低灌注加重缺血性脑损害。
脑卒中后的血压控制水平对预后有一定影响。有研究表明,脑卒中14天内早期死亡率以及远期预后与患者的血压呈“U”形曲线关系。即当收缩压在140～180 mm Hg死亡率最低,预后最佳。而血压过低或过高则患者的死亡率增加,预后较差。
抗血小板治疗
糖尿病患者体内存在许多激活血小板的因素,血液处于高凝状态,随时有发生血栓的可能。因此,临床上选用抗血小板剂,主要通过抑制血小板聚集以达到改善微循环及抗凝作用,实现治疗和预防缺血性脑血管病的目的。目前常用的抗血小板药物主要有:①阿司匹林:研究证明,缺血性脑血管病初次发作后,应用阿司匹林能够显著降低卒中再发的风险。在发作期当日(非溶栓者)先口服1次阿司匹林300 mg,而后100 mg/日,2周后50～75 mg/日。阿司匹林的主要不良反应有皮疹、胃肠道反应、出血等。因此在应用阿司匹林过程中要注意监测血小板的功能、观测其不良反应。注意选择用药时机,禁与溶栓、抗凝药同时应用,以防出血。②噻氯匹定(抵克力得):推荐剂量为0.25 mg/日。主要不良反应有皮疹、胃肠道反应、粒细胞减少以及出血等。噻氯匹定较阿司匹林更易引起中性粒细胞减少症,因此在应用噻氯匹定过程中除要注意监测血小板的功能外,更需注意监测血常规。③氯吡格雷(波立维):研究显示,氯吡格雷是一种合适的阿司匹林替代药,至少与阿司匹林一样安全,较噻氯匹定更安全。因此,对有条件或对阿司匹林不能耐受者,可选用氯吡格雷,75 mg/日。其主要的不良反应有皮疹、腹泻、粒细胞减少和出血等。
, http://www.100md.com
国内外许多大规模的临床试验已经证实,阿司匹林能使急性卒中者显著获益,而安全性良好,出血性脑血管病和胃肠道不良事件发生率未增加。AHA/ASA脑梗死急性期治疗指南不推荐脑梗死急性期使用其他抗血小板药物。在氯吡格雷与阿司匹林的对照研究(CAPRIE)中证实:针对脑梗死,氯吡格雷与阿司匹林疗效无差异,该实验是目前氯吡格雷和阿司匹林惟一的直接对照研究。由于噻氯匹定有粒细胞减少、腹泻、血栓性血小板减少性紫癜等不良反应,是目前抗血小板二线药物。在脑血管的急性期,可联用阿司匹林与氯吡格雷,但一定要注意,两者联用使出血的危险性大大增加。
溶栓治疗
溶栓治疗指应用某些药物(溶栓剂)使脑动脉内的血栓或栓子溶解,阻塞的血管再通,脑血流恢复正常。目前急性脑梗死早期溶栓治疗正逐步应用于临床,并取得了良好的疗效。常用的溶栓药物有尿激酶前体(pro-UK)、重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)等。
Pro-UK和rt-PA可选择性作用于局部血栓中的纤溶酶而发挥溶栓作用,血管再通率高且全身性不良反应少。由于溶栓治疗可导致脑梗死病灶继发出血和再闭塞及再灌注损伤,故应谨慎选择治疗的适应证和禁忌证。
, 百拇医药
颈内动脉系统脑梗死符合以下条件者可考虑溶栓治疗 ①年龄35～75岁;②临床表现为脑血管病综合征;③溶栓治疗可于发病6小时内进行;④CT排除颅内出血且无早期与神经功能缺损相应的低密度改变及其他明显的早期脑梗死改变;⑤瘫痪肢体的肌力0～3级;⑥患者或家属签署知情同意书;⑦血糖<22.7 mmol/L;⑧血压:收缩压<180 mm Hg,舒张压<110 mm Hg。
禁忌证
●有脑出血或蛛网膜下腔出血病史;
●近3个月内有颅脑创伤、脑梗死或心肌梗死史。但陈旧性腔隙性脑梗死未遗留神经功能体征者可以入选;
●有出血性倾向的疾病史;
●有严重心、肝肾功能不全或严重糖尿病病史;
●血小板<10×109/L;
, http://www.100md.com
●收缩压≥180 mm Hg或舒张压≥110 mm Hg;
●妊娠;
●不合作的患者;
●血糖>22.7 mmol/L。
具体方案 尿激酶50～150万单位,溶于生理盐水50～150 ml中,持续动脉加压注射30～60分。注射后再观察10～20分钟。如临床症状改善仍不明显,则可追加尿激酶25～50万单位,静滴10～30分钟,但总量一般不>200万单位。如30分钟内临床明显改善(如肌力增加≥2级)则应放慢滴速至最初的1/2～1/3。或者选用rt-PA剂量为0.9 mg/kg(最大量60 mg),连续动脉加压注射,共60分钟。
椎-基底动脉系统溶栓
适应证 ①临床表现为基底动脉缺血综合征;②脑血管造影、MRA或CTA等血管影像学检查证实基底动脉闭塞或狭窄;③发病至溶栓治疗的时间一般在12(或24)小时以内,有的甚至可达数天;④头部CT或MRI检查可排除脑出血;⑤患者或家属签署知情同意书。
禁忌证 ①昏迷时间>4小时的患者;②头CT检查清楚显示小脑和(或)脑干有明显低密度改变者;③活动性内出血、已知有出血性疾病史等溶栓的一般禁忌证。, http://www.100md.com(高 丽)
积极控制血糖
一般情况下,糖尿病性脑血管病急性期均有血糖增高,这是由于糖尿病本身、应激及医源性因素所致。有研究表明,急性脑血管意外病人并发血糖增高的水平与预后有一定的关系,早期血糖明显升高可使病死率、致残率成倍增加,尤其是血糖>16.7 mmol/L。血糖升高对脑血管意外病人的预后有重要的影响,这可能与体内缺氧、血糖升高、无氧糖酵解增加、酸性代谢产物堆积、细胞内外酸中毒加重,及进一步损伤了脑的能量代谢有关。观察资料表明,高血糖状态下的较大面积脑梗死或糖尿病脑梗死均易发生梗死后出血及出血性梗死。其原因可能与梗死局部过度脑灌注有关。
, http://www.100md.com
治疗上早期强调使用皮下注射胰岛素或经脉滴注胰岛素降糖,口服降糖药比较,脑梗死后使用胰岛素能显著地减轻神经系统损害的严重程度,无不良反应,而且其疗效与胰岛素的日剂量有关,也与胰岛素的降血糖作用有关,但不完全取决于血糖降低的程度。它能够透过血脑屏障,直接作用于脑细胞,参与神经递质的调节,减轻细胞内钙超载,清除自由基,减少血小板的聚集,还有类神经生长因子的作用,并影响一些特殊基因的表达。因此胰岛素作用于脑缺血的多个生理环节,是一种较好的脑保护剂。另一方面,口服降糖药多会增加体内酸性代谢产物,又加重酸中毒的可能,且不能更有效地降低血糖。具体方法:>13.9 mmol/L者,宜采用静滴胰岛素的方法,以0.1 U/分的速度静滴,但降糖速度不能过快,一般认为每小时下降3.3～5.6 mmol/L为宜。<13.9 mmol/L者,可采用餐前皮下注射胰岛素的办法。理想的血糖应控制在空腹6.7 mmol/L,餐后2小时10 mmol/L左右。
控制血压
脑灌流与全身血压呈正相关,稳定的血压对维持脑循环十分重要。当平均动脉压>150 mm Hg或<60 mm Hg,脑血流自动调节能力明显受损。因此,将血压调控在一定水平上,达到脑血流的正常供应,而又不致加重脑损害十分重要。
, 百拇医药
在糖尿病性脑血管病早期,血压可能一过性升高,一般不推荐使用急剧降压的药物。使血压逐渐下降至160/100 mm Hg左右或高于中风前10～20 mm Hg时,是适宜的。避免因血压过低造成脑组织低灌注加重缺血性脑损害。
脑卒中后的血压控制水平对预后有一定影响。有研究表明,脑卒中14天内早期死亡率以及远期预后与患者的血压呈“U”形曲线关系。即当收缩压在140～180 mm Hg死亡率最低,预后最佳。而血压过低或过高则患者的死亡率增加,预后较差。
抗血小板治疗
糖尿病患者体内存在许多激活血小板的因素,血液处于高凝状态,随时有发生血栓的可能。因此,临床上选用抗血小板剂,主要通过抑制血小板聚集以达到改善微循环及抗凝作用,实现治疗和预防缺血性脑血管病的目的。目前常用的抗血小板药物主要有:①阿司匹林:研究证明,缺血性脑血管病初次发作后,应用阿司匹林能够显著降低卒中再发的风险。在发作期当日(非溶栓者)先口服1次阿司匹林300 mg,而后100 mg/日,2周后50～75 mg/日。阿司匹林的主要不良反应有皮疹、胃肠道反应、出血等。因此在应用阿司匹林过程中要注意监测血小板的功能、观测其不良反应。注意选择用药时机,禁与溶栓、抗凝药同时应用,以防出血。②噻氯匹定(抵克力得):推荐剂量为0.25 mg/日。主要不良反应有皮疹、胃肠道反应、粒细胞减少以及出血等。噻氯匹定较阿司匹林更易引起中性粒细胞减少症,因此在应用噻氯匹定过程中除要注意监测血小板的功能外,更需注意监测血常规。③氯吡格雷(波立维):研究显示,氯吡格雷是一种合适的阿司匹林替代药,至少与阿司匹林一样安全,较噻氯匹定更安全。因此,对有条件或对阿司匹林不能耐受者,可选用氯吡格雷,75 mg/日。其主要的不良反应有皮疹、腹泻、粒细胞减少和出血等。
, http://www.100md.com
国内外许多大规模的临床试验已经证实,阿司匹林能使急性卒中者显著获益,而安全性良好,出血性脑血管病和胃肠道不良事件发生率未增加。AHA/ASA脑梗死急性期治疗指南不推荐脑梗死急性期使用其他抗血小板药物。在氯吡格雷与阿司匹林的对照研究(CAPRIE)中证实:针对脑梗死,氯吡格雷与阿司匹林疗效无差异,该实验是目前氯吡格雷和阿司匹林惟一的直接对照研究。由于噻氯匹定有粒细胞减少、腹泻、血栓性血小板减少性紫癜等不良反应,是目前抗血小板二线药物。在脑血管的急性期,可联用阿司匹林与氯吡格雷,但一定要注意,两者联用使出血的危险性大大增加。
溶栓治疗
溶栓治疗指应用某些药物(溶栓剂)使脑动脉内的血栓或栓子溶解,阻塞的血管再通,脑血流恢复正常。目前急性脑梗死早期溶栓治疗正逐步应用于临床,并取得了良好的疗效。常用的溶栓药物有尿激酶前体(pro-UK)、重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)等。
Pro-UK和rt-PA可选择性作用于局部血栓中的纤溶酶而发挥溶栓作用,血管再通率高且全身性不良反应少。由于溶栓治疗可导致脑梗死病灶继发出血和再闭塞及再灌注损伤,故应谨慎选择治疗的适应证和禁忌证。
, 百拇医药
颈内动脉系统脑梗死符合以下条件者可考虑溶栓治疗 ①年龄35～75岁;②临床表现为脑血管病综合征;③溶栓治疗可于发病6小时内进行;④CT排除颅内出血且无早期与神经功能缺损相应的低密度改变及其他明显的早期脑梗死改变;⑤瘫痪肢体的肌力0～3级;⑥患者或家属签署知情同意书;⑦血糖<22.7 mmol/L;⑧血压:收缩压<180 mm Hg,舒张压<110 mm Hg。
禁忌证
●有脑出血或蛛网膜下腔出血病史;
●近3个月内有颅脑创伤、脑梗死或心肌梗死史。但陈旧性腔隙性脑梗死未遗留神经功能体征者可以入选;
●有出血性倾向的疾病史;
●有严重心、肝肾功能不全或严重糖尿病病史;
●血小板<10×109/L;
, http://www.100md.com
●收缩压≥180 mm Hg或舒张压≥110 mm Hg;
●妊娠;
●不合作的患者;
●血糖>22.7 mmol/L。
具体方案 尿激酶50～150万单位,溶于生理盐水50～150 ml中,持续动脉加压注射30～60分。注射后再观察10～20分钟。如临床症状改善仍不明显,则可追加尿激酶25～50万单位,静滴10～30分钟,但总量一般不>200万单位。如30分钟内临床明显改善(如肌力增加≥2级)则应放慢滴速至最初的1/2～1/3。或者选用rt-PA剂量为0.9 mg/kg(最大量60 mg),连续动脉加压注射,共60分钟。
椎-基底动脉系统溶栓
适应证 ①临床表现为基底动脉缺血综合征;②脑血管造影、MRA或CTA等血管影像学检查证实基底动脉闭塞或狭窄;③发病至溶栓治疗的时间一般在12(或24)小时以内,有的甚至可达数天;④头部CT或MRI检查可排除脑出血;⑤患者或家属签署知情同意书。
禁忌证 ①昏迷时间>4小时的患者;②头CT检查清楚显示小脑和(或)脑干有明显低密度改变者;③活动性内出血、已知有出血性疾病史等溶栓的一般禁忌证。, http://www.100md.com(高 丽)