原发性胆汁性肝硬化综合诊疗用药方案
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原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种自身免疫性疾病,好发于中年以上女性,多数病例明确诊断时并无临床症状。血清抗线粒体抗体阳性率很高,但并非100%。PBC认为是自身免疫性肝病的一种模型,其特点为血清内有抗线粒体抗体(AMA)和胆管有特殊性病理改变。一般认为是由遗传易感性和环境因素二者共同激发的。虽然证明有遗传易感性,但主要组织相容性抗原(MHC)与疾病关联为多样性。根据大规模的流行病学,提示PBC与泌尿系统感染、激素替代疗法、指甲油、吸烟史和有毒垃圾有关,但最终未能肯定。
PBC的诊断
PBC的临床表现:见表1。
生化及免疫指标 许多PBC病例在常规检查发现血清抗线粒体抗体(AMA)阳性时,无任何症状及肝功能异常。PBC的血清学标记为在90%～95%病人有抗线粒体抗体(AMA),在正常人群阳性率<1%。其靶抗原为2-酮酸脱氢酶复合物,包括:丙酮酸脱氢酶复合物(PDC-E2)、支链2-丙酮酸脱氢酶复合物和2-酮酸戊二酸脱氢酶复合物。AMA测定可用免疫荧光法、酶联免疫法或免疫印迹法。约<5%的PBC病人AMA为阴性。除了AMA阳性外,PBC尚有自身免疫细胞免疫的证据。在PBC病人肝脏和局部淋巴结内PDC-E2特异自身反应性T细胞为周围血液内的100～150倍。肝内浸润的PDC-E2特异性CD8T细胞为周围血的10～15倍
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生化检查肝源性血清碱性磷酸酶(ALP)升高是PBC最常见的生化异常。尽管诊断时少数病人有以直接胆红素为主的血清胆红素升高,但高胆红素血症升高为PBC晚期的表现,并是判断PBC预后的良好指标。在任何慢性胆汁瘀积性肝病中,血清总胆固醇均可升高。
胆管影像学检查 对所有胆汁瘀积病人均应进行肝胆系统的B超检查。B超提示胆管系统正常而AMA阳性的病人,不需要进行胆管成像即可诊断PBC。如果PBC的诊断不明确或有血清胆红素的突然升高,则必需进行胆管成像检查。
AMA 血清AMA阳性是PBC的一个重要免疫特征。在PBC病人,AMA通常呈现为高滴度(>1:40),而低滴度(<1:40)AMA阳性对PBC诊断并无特异性,在复测时可转为阴性。用于测定AMA的最特异的底物为2-氧化还原酶,故可通过更特异的免疫斑点技术进行检测,其对PBC病例AMA阳性检测的特异性和敏感性均>95%。约有1/3的PBC病例抗核抗体和抗平滑肌抗体阳性。
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免疫球蛋白(IG) PBC病人免疫球蛋白的升高以IgM为主,IgA通常正常,但有IgA缺乏的报道。Ig的检测一般仅用于PBC可疑病例。在AMA阴性的病人,免疫球蛋白的升高以IgG为主,而IgM升高不常见。
肝活检 PBC的组织病理学特点为肝内小胆管的病变,在胆管上皮细胞的顶部有抗自身抗原——线粒体抗原的单株性抗体沉着。对AMA阳性并具有PBC典型临床表现和生化异常的病人,肝活检对诊断并非必须。PBC组织学上分为4期:Ⅰ期为门管区炎伴有胆小管肉芽肿性破坏;Ⅱ期为门脉周围炎伴胆管增生;Ⅲ期可见纤维间隔和桥接坏死形成;Ⅳ期为肝硬化期。肝活检见肝纤维化和肝硬化提示预后不良。由于PBC组织学表现主要为胆管破坏,因此标本必须具有足够数量的汇管区组织。尽管PBC在组织学上明确分为4期,但在一份活检标本上,可同时具有不同时期表现的典型特征。然而,组织学检查对于无肝硬化的PBC病人的诊断并不具有特异性。
AMA阳性而肝功能正常的PBC 有学者对一组无症状且ALP正常而AMA阳性的29例病人进行肝活检组织学随访,结果发现12例患者肝组织学改变具有诊断价值,仅2例患者肝组织学基本正常。24例随访10年发现其AMA仍阳性,并且所有病例均出现明显胆汁瘀积的证据,其中22例出现临床症状。
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AMA阴性的PBC 有几位学者报道有的病人具有PBC的典型临床症状、生化特征和组织学的所有表现,但AMA持续阴性。这些病人常被描述为“免疫性胆管炎”或“自身性免疫性胆管炎”。除了无器官特异性的抗体阳性[高滴度的抗核抗体和(或)抗平滑肌抗体阳性]与自身免疫性肝炎相似外,其很可能即为PBC的亚型。
PBC诊断的预警
●如病人有难以解释的ALP升高(超声示胆管正常),进行AMA检查有极大价值。
●AMA阳性结合生化上有胆汁瘀积的表现,且无其他原因可解释时,可作出PBC的诊断,肝活检组织学检查有助于证实诊断。
●AMA阳性而ALP正常的病人,应随访并每年进行肝功能检查。
●患者无其他原因可以解释的ALP升高(超声上胆管正常)和AMA阴性,此时应进行免疫球蛋白的测定,甚至肝活检组织学检查。
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●如果AMA阴性或AMA呈现低滴度的弱阳性或病人的生化以转氨酶升高为主时,肝活检对于明确PBC的诊断或排除PBC的诊断是必须的。有许多其他病因可导致慢性肝内胆汁瘀积,大多数可以导致肝内胆管消失。至晚期肝硬化阶段,仅凭组织学表现难以作出PBC诊断。
PBC的特异性治疗
UDCA 为目前惟一有效的药物,可改善生化异常,提高存活和减少肝移植的需要。指南推荐剂量为13～15 mg/(kg·日)。如病人同时服用胆汁酸盐螯合剂,二者需间隔2～4小时。
胆管破坏导致的疏水胆酸在肝细胞内潴留可能是PBC病变进展的主要原因。UDCA可促进PBC、原发性硬化性胆管炎病人肝内的胆汁从肝细胞分泌到胆小管,从而降低细胞内疏水胆酸的水平,起到保护细胞膜的作用。另外UDCA还具有免疫调节作用。UDCA治疗可以明显改善病人胆汁瘀积的生化指标,延缓患者门脉高压的发生,降低食管胃底静脉曲张的发生率,但其并不能降低曲张静脉出血的概率,对乏力、瘙痒的疗效不肯定,对骨质疏松则无效。即使长期应用UDCA也不能延缓PBC病程进展,疾病的进行性发展最终仍需要肝移植治疗。UDCA 1天量分次或一次性顿服的效果相同,但后者的临床依从性似乎更好。UDCA不良反应主要为腹泻。建议:PBC的进展极其多变,对无症状病人进行的研究表明其生存率较同年龄同姓别的人群为低。并且无症状的病人对UDCA治疗的应答不肯定。UDCA对肝功能恢复到正常的病人较那些肝功能从无改变的人效果好。
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免疫抑制治疗 由于PBC是一种自身免疫性疾病,已有数个随机对照实验来研究免疫抑制药物的疗效。但尚无一种药物有明显的治疗效益,且有较大的不良反应,如骨密度降低和骨髓抑制等。所以目前无足够的证据支持免疫抑制剂应用于PBC病人。
肝移植 PBC是肝移植的一个指征。尽管有一些资料提示在肝移植后PBC可以复发,但复发率极低,并且病情进展较慢。因此推荐对终末期PBC进行肝移植是合理的。
PBC并发症的处理
皮肤瘙痒 目前对皮肤瘙痒尚无经典有效的治疗方法。口服阴离子交换树脂消胆胺是治疗皮肤瘙痒的一线药物。如果病人不能难受消胆胺的不良反应,利福平可作为二线用药。利福平可以很好控制PBC的瘙痒症状,但其并非对所有病人均有效。其效果常在用药1个月后才显著。利福平可能通过改变肝细胞内胆酸的内环境以及改善PBC病人的生化指标,达到止瘙作用。对不能控制的顽固性瘙痒可进行肝移植手术,关于瘙痒的原因尚未明确,一般认为与胆汁酸盐的瘀滞有关。通常用考来烯胺(旧称:消胆胺)。它为一种不吸收树脂,与胆汁酸和胆固醇螯合,降低血内浓度。剂量为4 g/次,最高剂量为16 g/日。需在UDCA服用前或后2～4小时应用。
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骨质疏松明确PBC诊断后即应定期检测骨密度,以后每2年随访1次。教育病人养成良好的生活习惯(如正常作息、戒烟),并可补充维生素D和钙。
SICCA综合征对所有PBC的病人均应询问干眼、口腔干燥和吞咽困难等症状的有无,女性病人还要询问有无性交困难,如有则应给予相应的治疗措施。干眼可用人工泪液,严重者可用毛果芸香碱或cevimeline滴眼,顽固性干眼者在眼科医师监视下可试环孢素软膏。口干可用人工唾液,毛果芸香碱或cevimeline。阴道干燥者用润滑剂。
雷诺综合征对于寒冷地区的病人,雷诺综合征的处理是一个棘手问题,病人应避免将手和脚暴露于寒冷的环境中,吸烟者应戒烟。必要时可应用钙离子拮抗剂,但有可能会加重食管下段括约肌功能不全。
门脉高压症PBC病人可在肝硬化前发展为窦前性门脉高压,肝硬化病人门脉高压的处理同其他类型的肝硬化。但β受体阻滞剂对于非肝硬化性窦前性门脉高压的疗效有待证实,必要时可考虑进行分流手术。
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脂溶性维生素缺乏高胆红素血症可以并发脂溶性维生素缺乏和钙质吸收不良。脂溶性性的维生素补充最好以水溶性的形式给予。每月皮下注射维生素K可以矫正继发于维生素K缺乏所致的凝血病。
甲状腺疾病 甲状腺疾病可以影响15%~25%的PBC的病人,它通常在PBC病人发病前即可存在。建议在病人诊断为PBC时,应测定其血清甲状腺激素的含量,并定期检查。
妊娠关于PBC病人的妊娠问题鲜有报道。在多数病例中,妊娠可导致病人出现瘙痒症状或瘙痒加重,这主要是高雌激素水平的致胆汁瘀积作用。对于有胆汁瘀积表现的PBC病人的妊娠结果还没有较好的证据。建议由于针对PBC的所有治疗措施在妊娠前3个月的安全性尚不明了,因此在妊娠的前3个月应停用所有的治疗措施。UDCA在妊娠的后3个月是安全的,并对改善母亲的胆汁瘀积症状有效。妊娠的女性应进行胃镜检查判断有无曲张静脉的存在,如有应给予非选择性β受体阻滞剂。, 百拇医药(刘士敬)