当前位置: 首页 > 期刊 > 《生命科学研究》 > 2014年第3期
编号:12728492
端粒和端粒酶在癌症中的研究进展及意义(1)
http://www.100md.com 2014年3月1日 《生命科学研究》 2014年第3期
     摘要:端粒是位于染色体末端的DNA串联重复序列,对基因组稳定性和完整性起保护作用。端粒的长度与细胞周期密切相关。其长度变化机制分为依赖端粒酶活性和端粒重组两类,氧化应激和铅(Pb)与端粒酶的功能蛋白相结合抑制其活性,致使端粒缩短,硒(Se)与二者具有拮抗作用,延缓衰老。相关数据表明85%肿瘤细胞与端粒酶活性成正相关,以端粒酶活性作为肿瘤治疗靶标称为当代热点之一。主要对肺癌、乳腺癌等恶性肿瘤与端粒的相关性进行了综述,以期为端粒和端粒酶在癌症治疗研究提供参考依据。

    关键词:端粒;端粒酶;肿瘤

    中图分类号:Q754

    文献标识码:A

    文章编号:1007-7847(2014)03-0260-05

    20世纪30年代,人们开始了解染色体上的一种特殊结构——端粒。端粒是存在于真核细胞线状染色体末端的一种特殊结构,与端粒结合蛋白一起构成了特殊的“帽状”结构,维持染色体的完整和细胞活性,其实质为一小段DNA-蛋白质复合体。端粒与有丝分裂有着密切的联系,细胞每分裂一次,端粒就缩短30~200bp,当缩短到2~4kb,会导致细胞复制功能衰退,引起细胞衰老或死亡,被科学家称为“有丝分裂时钟”和“生命时钟”[1,2]。端粒的延长和重组机制都是通过端粒酶来催化和介导的,端粒酶在保持端粒稳定、基因组完整、细胞活性和潜在的增殖能力等方面发挥重要作用。鉴于端粒酶在正常组织体细胞中的活性被抑制,而在肿瘤中则被重新激活,可能参与肿瘤恶性转化的机制,成为医学界研究的重点和热点之一。2009年美国3位科学家因发现端粒和端粒酶结构及其对染色体末端的保护功能,而获诺贝尔生理学或医学奖。

    1端粒和端粒酶

    1.1端粒的结构和功能

    端粒是位于染色体末端由一个富含G的DNA串联重复序列[3]和端粒结合蛋白组成,每个重复序列一般为5—7bp[4]。不同物种其重复序列存在l~2个碱基差异,哺乳动物的端粒重复序列为5'-(TTAGGG)n-3'[5],植物的端粒重复序列为5'一(TTTAGGG)n-3'[6]。端粒长15~20kb,其重复序列成T环结构,像帽子一样能有效防止染色体间末端重组、融合和染色体退化[7]。末端复制问题是指真核生物线性染色体在复制过程中以RNA为起始引物,当DNA聚合酶沿着5'到3'复制完成时,RNA被剪切,造成5'末端空缺,从而使5'末端序列缩短。端粒的形成填补了这一空缺,解决了“末端复制问题”,维持染色体末端的稳定性和完整性。在正常体细胞中,端粒可随着细胞分裂而逐渐缩短,当缩短到一定程度,末端重复序列不能形成T环结构,从而使编码基因结构被破坏,导致染色体末端融合或降解,使细胞开始走向衰老、死亡。

    1.2端粒酶的组成和功能

    端粒酶是由RNA和蛋白质组成的核糖核蛋白,在染色体末端能不断合成端粒序列,具有维持端粒长度和细胞增殖的潜能,是一种自身携带模板的逆转录酶。RNA组分中含有与同源端粒DNA重复序列TTAGGG的互补序列,而蛋白质组分具有逆转录酶活性,以RNA为模板催化端粒DNA合成,将其加到端粒的3'端,以维持端粒结构及功能。

    人的端粒酶是由3个亚基组成[8]:RNA组分(hu-man telomere RNA,hTR)、端粒酶相关蛋白(telomerase associated protein)和端粒酶催化亚单位(逆转录酶组分,human telomerase reverse tran-scriptase,hTERT /hTRT/hEST2),其中催化亚单位位于染色体5P/5。33区,包括16个外显子和15个内含子,外显子从104~8616不等。与一般基因结构不同的是,在转录起始区没有典型的TATAbox或类似序列,却有多个转录因子结合位点位于ATG上游,包括多个SPI(特异性β1糖蛋白)结合位点、c-myc(一个受特殊信号调节的可诱导癌基因)结合位点、AP2结合位点(脂肪连接蛋白2)。实验研究表明6种端粒相关蛋白(TRF1、TRF2、TIN2、RAP1、POT1、PIPl)构成端粒蛋白复合体称为shelterin[9], TRF1和TRF2与端粒双链DNA结合,POT1结合在端粒单链DNA的3'悬突[10~13],通过蛋白之间的相互作用,其他3种蛋白也与端粒相结合[14,15]。shelterin对端粒酶活性具有调节作用。hTR的存在也对端粒酶功能至关重要,影响其稳定性与突变,改变体内端粒长度,通过改变端粒完整性或结合因子的末端结合位点,使细胞分裂到后期死亡。hTRT/hESrr2是hTR依赖的DNA聚合酶,而hTERT是端粒合成的主要限速成分[16],临床上多以hTERT作为肿瘤治疗的靶点。

    2端粒长度的变化机制及影响因素

    2.1端粒长度变化机制

    Kakuos等[17]通过对恒河猴和其他非人类的灵长类动物做实验,发现其端粒长度至少为23kb,而在人胃中发现小于10kb的端粒存在,说明同一祖先的不同物种之间端粒长度存在差异。也有实验表明来自同一物种不同个体,不同组织虽然不具有物种特异性,却有一定的相似性。例如A与B是来自同一个体的不同组织,A中的端粒长度大于B;那么在同一物种不同个体中的A与B比较,出现A中端粒长度大于B的比率大,但不保证一定出现。日前,已有科学家通过实验验证,雄性动物中的端粒长度普遍比同种雌性动物的短[18],这可以从分子水平上解释,在身体健康状态相似,同等饥饿的条件下,女性存活时间大于男性,亦解释女性寿命普遍长于男性。

    端粒酶的活性不能使端粒的长度无限延长,当达到自身稳态时,它就会在此值上下浮动。目前科学家提出端粒长度的变化机制:一类是依赖端粒酶活性,如生殖细胞、成体干细胞、胚胎干细胞[19];另一类是端粒重组,如淋巴细胞和胃黏膜细胞中有少量甚至没有端粒,却具有很长的寿命[20]。曾思聪等[21]研究表明在人类胚胎早期发育过程中,前期端粒长度的维持以重组为主要方式;发育后期端粒酶活性维持端粒在干细胞向各个胚层发育时的长度。, 百拇医药(刘仲娜 钟金城 柴志欣)
1 2 3 4 5下一页