冰片鼻粘膜刺激性实验观察
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2010年8月1日
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【摘要】目的:探讨冰片的鼻黏膜刺激性。方法:大鼠随机分为高、中、低剂量冰片组、乙醇组、生理盐水组、空白组,每日经左侧鼻孔以移液器定量滴入50μl相应药物,每次给药后观察30min,共7天。记录每只大鼠各种症状出现的次数。第7天处死所有大鼠,观察呼吸道鼻黏膜组织有无充血、红肿等现象。结果:经鼻腔给药后大鼠主要表现为咳嗽、甩头,其实为以前爪抓鼻和喷嚏。生理盐水组和乙醇组咳嗽、甩头、抓鼻和喷嚏四个症状均显著高于空白组(均为p<0.01);乙醇组喷嚏次数显著高于生理盐水组(p<0.01);高、中、低剂量组甩头次数均显著高于乙醇组(均为p<0.01);高剂量组咳嗽次数显著高于其余各组(均为p<0.01)。鼻黏膜刺激反应分级评分乙醇组显著高于生理盐水组(p<0.01),高、中、低剂量组显著高于生理盐水组(均为p<0.01),高剂量组显著高于低剂量组(p<0.01)。结论:低剂量冰片有轻度刺激性,高、中剂量冰片有中度刺激性。
【关键词】冰片;鼻黏膜刺激性
【中图分类号】R-33【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2010)16-033-2
冰片是开窍药的代表药,常作为“引药”以增加其它药物的疗效,许多中成药如安宫牛黄丸、复方丹参滴丸等,都有冰片的配伍应用。《本草衍义》指出冰片“独行则势弱,佐使则有功”,《本草经疏》称冰片“性善走窍,无往不达”。研究表明冰片可促进多种药物经鼻腔吸收入体内 [1-4]。鼻粘膜吸收促进剂被认为普遍存在粘膜毒性问题,冰片是否有鼻粘膜刺激性?笔者就此问题作了初步的探讨,现报告如下。
1材料和方法
1.1材料
SD大鼠30只,雄性,体重180-200g,由广州中医药大学实验动物中心提供。冰片由广州致信中药饮片有限公司生产。
1.2方法
1.2.1动物分组
大鼠随机分为高、中、低剂量冰片组、乙醇组(浓度为10%)、生理盐水组、空白组。冰片以75%乙醇溶解后,用生理盐水稀释。配制高、中、低浓度冰片混悬液,使冰片含量分别为40g·L-1、20g·L-1、10g·L-1,其中乙醇浓度均为10%。空白组不予滴鼻,其余各组大鼠每日经左侧鼻孔以移液器定量滴入50μl相应药物,每次给药后观察30min,共7天。记录每只大鼠各种症状出现的次数。
1.2.2观察指标
(1)全身状况:外观、行为、分泌物、局部刺激症状如哮喘、咳嗽、呕吐、窒息等症状等。
(2)鼻粘膜刺激性:第7天处死所有大鼠,观察呼吸道鼻粘膜组织有无充血、红肿等现象。局部反应按“局部粘膜刺激反应分级标准”[5]以计分方式表示,见表1。
表1 局部粘膜刺激反应分级标准
形态改变分级评分
无改变或无明显改变0
轻度充血,少量分泌物1
中充充血,分泌物较多2
重度瘀血,水肿,分泌物很多,粘膜变性3
平均分值在0.00～0.40,为无刺激性;平均分值在0.41～
1.50,为轻度刺激性;平均分值在1.51～2.50,为中度刺激性;平均分值在>2.51,为重度刺激性。
1.3统计学处理
本实验所有数据均用PEMS 3.1进行统计,组间两两比较均以单因素方差分析进行检验。
2结果
2.1局部刺激症状经鼻腔给药后大鼠主要表现为咳嗽、甩头,其实为以前爪抓鼻和喷嚏。生理盐水组和乙醇组咳嗽、甩头、抓鼻和喷嚏四个症状均显著高于空白组(均为p<0.01),提示经鼻腔滴入生理盐水和乙醇均可引起鼻黏膜刺激症状;其中乙醇组喷嚏次数显著高于生理盐水组(p<0.01)。高、中、低剂量组甩头次数均显著高于乙醇组(均为p<0.01);高剂量组咳嗽次数显著高于其余各组(均为p<0.01)。见表2。高剂量组第6、7天时部分大鼠出现痰鸣音。
2.2大鼠鼻粘膜刺激反应鼻粘膜刺激反应分级评分乙醇组显著高于生理盐水组(p<0.01),高、中、低剂量组显著高于生理盐水组(均为p<0.01),高剂量组显著高于低剂量组(p<0.01)。见表3。根据局部粘膜刺激反应分级标准,生理盐水对大鼠鼻粘膜无刺激性,乙醇、低剂量冰片有轻度刺激性,高、中剂量冰片有中度刺激性。
表3 各组大鼠鼻粘膜刺激反应评分比较(-x±s)
组别只数鼻粘膜刺激反应分级评分
高剂量组52.36±0.43##△△☆☆
中剂量组51.54±0.39##△△
低剂量组51.28±0.26##△
乙醇组50.65±0.27#
生理盐水组50.24±0.14
空白组50
注:*与空白组比较p<0.01;#与生理盐水组比较p<0.05,##与生理盐水组比较p<0.01;△与乙醇组比较p<0.05,△△与乙醇组比较p<0.01;☆与低剂量组比较p<0.05,☆☆与低剂量组比较p<0.01。
3讨论
鼻腔具有其它给药途径无法比拟的优点:操作方便,以滴入或喷入方式给药,避免了注射剂引起的疼痛及不良反应,患者可自行完成;鼻腔粘膜面积大,粘膜下血管丰富,药物吸收迅速,给药后起效快;药物吸收后直接进入体循环,无肝脏首过效应;鼻粘膜中蛋白水解酶活性低,对经口服给药在胃肠液与胃肠壁膜中易代谢或首过效应显著的肽类或蛋白质类药物,鼻腔给药是有效的给药途径。研究表明,鼻腔给药也是药物进入脑实质的理想给药途径[6]。然而,到目前为止,大多数研究结果表明从鼻腔途径直接递送入脑的药物量不足给药剂量的1%[7],鼻粘膜吸收促进剂在增加药物经鼻腔吸收入体循环或入脑方面可发挥重要作用。因此,冰片作为鼻粘膜促透剂的应用日渐增多。有研究显示,5、10、20g·L-1的冰片对鼻腔内LDH的分泌及释放则有显著影响,鼻粘膜纤毛不同程度丢失[8],提示冰片具有鼻粘膜毒性。本研究结果表明不同浓度的冰片均有一定程度的鼻粘膜刺激性,提示在临床以冰片作为鼻粘膜吸收促进剂时需考虑冰片的浓度。
参考文献
[1] 刘煜德,孙寒静,李荣,吴伟,陈宏珪.冰片对川芎嗪经鼻腔吸收入脑的影响[J].中国中药杂志,2008,33(3):259-261.
[2] 许卫华,王晖,许卫铭 ......
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