萘醌衍生物的构效关系研究进展(1)
【摘 要】 萘醌类化合物是一类广泛存在于自然界中的小分子化合物，具有抗肿瘤、抗炎等多种生物活性，人们对萘醌化合物及其衍生物研究关注较多，萘醌作为亲电试剂可以与细胞内的电负性物质发生结合，从而产生药理活性，文章综述萘醌衍生物的构效关系，为进一步开发和利用萘醌衍生物提供参考。
【关键词】 萘醌;衍生物;构效关系
【中图分类号】R284 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517(2020)4-0047-07
Advances in Research on Structure-activity Relationship of Naphquinone Derivatives
HUANG Zhoufeng1，2* HU Xiaoxi1 HUANG Jianyou1 LU Guoshou1 TAN Xiao1
1.Guangxi Institute of Traditional Medical and Pharmaceutical Sciences，Nanning 530022，China;
2.Guangxi Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Quality Stardands，Nanning 530022，China
Abstract：Naphthoquinone are a kind of small molecular compounds widely existing in nature，their various bioactivities include anticancer and anti-inflammatory，there has been great interest in naphquinone compounds and derivatives.As an electrophile，naphthoquinone can bind to electrinegative in cells to generates pharmacological activity.This paper reviews the structure-activity relationship of naphquinone derivatives，it provides reference for firther development and utilization of naphquinone derivatives.
Key words：Naphquinone; Derivatives; Structure-activity Relationship
萘醌类化合物(Naphthoquinone)是天然醌类化合物中重要的一类化合物，具有多种生物活性，许多萘醌化合物显示出良好的抗肿瘤活性如紫草素、胡桃醌、兰雪醌、维生素K3、沙尔威辛(salvicine)等，萘醌类化合物通常可分为萘茜类(5，8-二羟基-1，4-萘醌)、1，4-萘醌类和1，2-萘醌类等，萘茜及1，4-萘醌分布比较广泛，在夹竹桃属Rauwolfia，凤仙花科Impatiens属，大戟科Jatropha属，胡桃科Carya、Juglans、Platycarya属，百合科Dianella、Stypandra属中都有分布。部分结构如图1所示。萘醌衍生物通过形成醌甲基化衍生物的过程对细胞产生毒性，其机制包括氧化还原循环、芳基化、诱导的DNA链破坏和产生自由基等。目前对萘醌类化合物的结构修饰的目的主要集中在增强萘醌母核的生物活性和降低萘醌母核的细胞毒性。
1 萘茜类
范文海等[1]采用量子化学方法对目前发现两类1，4-萘醌类化合物——紫草素类(shikonin)(1)、阿卡宁类(alkannin)(2)的39个衍生物进行电离能(IP)、电子亲和势(EA)及羟基氢原子解离能(BDE)方面的理论研究，分析各物理量与羟基自由基清除活性之间的关系。并研究了5，7及9位C及14，16位氧的自旋密度及化合物电子亲和势(EA)对其活性的影响。结果表明，化合物侧链的增长及不饱和键的存在均可导致其BDE和IP值的减小，EA值的减小，说明苯氧基自由基自旋密度的增大，有助于其自由基清除活性的增大，表明其抗肿瘤作用的增强。同时，在支链上引入体积较大的官能团以及羟基和乙酰基，会导致化合物的BDE和IP值的增大。SONG 等[2]在5，8-二羟基-1，4-萘醌(3)的基础上合成了6-(1-羟烷基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌(4)及2-(1-羟烷基)-二甲氧基-1，4-萘醌(5)，前者表现出比后者具有更强的与谷胱甘肽反应的活性以及对L1210细胞的细胞毒性，随着进一步的研究表明6-(1-羟烷基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌引入短链烷基(C2-C6)比引入长链(>C6)时表现出更强的生物活性。并分析出烷基化可以提高萘醌母核的亲电性能，从而增强了与谷胱甘肽反应的活性。
KYONG-UP等[3]合成了2位取代萘醌衍生物，5，8-二羟基-1，4-萘醌衍生物(DHNQ)以及5，8-二甲氧基-1，4-萘醌衍生物(DMNQ)(如图2所示)，并分析了这些衍生物的細胞毒性以及抗S-180癌细胞的活性。一般来说，2-(1-羟烷基)- 5，8-二羟基-1，4-萘醌衍生物(6)比2-(1-羟烷基)- 5，8-二甲氧基-1，4-萘醌衍生物(7)的细胞毒性要强，这表明对细胞的毒性作用主要是氧化还原作用，而不是亲电性造成的。在前述的两类衍生物中的C-1′位置引入烷基和酰基生成2-(1-烷氧基-4-甲基戊基)或2-(1-酰氧基-4-甲基戊基)的衍生物，在引入C-1′引入烷基或酰基时细胞毒性并未得到改善。另一方面，在体内测试中表明，和细胞毒性相比，2-(1-酰氧基烷基)-DHNQ衍生物或者2-(1-烷氧基烷基)-DHNQ衍生物表现出比2-(1-羟基烷基)-DMNQ 或者2-(1-羟基烷基)-DHNQ衍生物具有高的抗肿瘤活性。C-1′的侧链长度决定了其抗肿瘤活性的强度，9到11个碳原子为最佳长度。, 百拇医药(黄周锋 胡筱希 黄建猷 陆国寿 谭晓)
【关键词】 萘醌;衍生物;构效关系
【中图分类号】R284 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517(2020)4-0047-07
Advances in Research on Structure-activity Relationship of Naphquinone Derivatives
HUANG Zhoufeng1，2* HU Xiaoxi1 HUANG Jianyou1 LU Guoshou1 TAN Xiao1
1.Guangxi Institute of Traditional Medical and Pharmaceutical Sciences，Nanning 530022，China;
2.Guangxi Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Quality Stardands，Nanning 530022，China
Abstract：Naphthoquinone are a kind of small molecular compounds widely existing in nature，their various bioactivities include anticancer and anti-inflammatory，there has been great interest in naphquinone compounds and derivatives.As an electrophile，naphthoquinone can bind to electrinegative in cells to generates pharmacological activity.This paper reviews the structure-activity relationship of naphquinone derivatives，it provides reference for firther development and utilization of naphquinone derivatives.
Key words：Naphquinone; Derivatives; Structure-activity Relationship
萘醌类化合物(Naphthoquinone)是天然醌类化合物中重要的一类化合物，具有多种生物活性，许多萘醌化合物显示出良好的抗肿瘤活性如紫草素、胡桃醌、兰雪醌、维生素K3、沙尔威辛(salvicine)等，萘醌类化合物通常可分为萘茜类(5，8-二羟基-1，4-萘醌)、1，4-萘醌类和1，2-萘醌类等，萘茜及1，4-萘醌分布比较广泛，在夹竹桃属Rauwolfia，凤仙花科Impatiens属，大戟科Jatropha属，胡桃科Carya、Juglans、Platycarya属，百合科Dianella、Stypandra属中都有分布。部分结构如图1所示。萘醌衍生物通过形成醌甲基化衍生物的过程对细胞产生毒性，其机制包括氧化还原循环、芳基化、诱导的DNA链破坏和产生自由基等。目前对萘醌类化合物的结构修饰的目的主要集中在增强萘醌母核的生物活性和降低萘醌母核的细胞毒性。
1 萘茜类
范文海等[1]采用量子化学方法对目前发现两类1，4-萘醌类化合物——紫草素类(shikonin)(1)、阿卡宁类(alkannin)(2)的39个衍生物进行电离能(IP)、电子亲和势(EA)及羟基氢原子解离能(BDE)方面的理论研究，分析各物理量与羟基自由基清除活性之间的关系。并研究了5，7及9位C及14，16位氧的自旋密度及化合物电子亲和势(EA)对其活性的影响。结果表明，化合物侧链的增长及不饱和键的存在均可导致其BDE和IP值的减小，EA值的减小，说明苯氧基自由基自旋密度的增大，有助于其自由基清除活性的增大，表明其抗肿瘤作用的增强。同时，在支链上引入体积较大的官能团以及羟基和乙酰基，会导致化合物的BDE和IP值的增大。SONG 等[2]在5，8-二羟基-1，4-萘醌(3)的基础上合成了6-(1-羟烷基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌(4)及2-(1-羟烷基)-二甲氧基-1，4-萘醌(5)，前者表现出比后者具有更强的与谷胱甘肽反应的活性以及对L1210细胞的细胞毒性，随着进一步的研究表明6-(1-羟烷基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌引入短链烷基(C2-C6)比引入长链(>C6)时表现出更强的生物活性。并分析出烷基化可以提高萘醌母核的亲电性能，从而增强了与谷胱甘肽反应的活性。
KYONG-UP等[3]合成了2位取代萘醌衍生物，5，8-二羟基-1，4-萘醌衍生物(DHNQ)以及5，8-二甲氧基-1，4-萘醌衍生物(DMNQ)(如图2所示)，并分析了这些衍生物的細胞毒性以及抗S-180癌细胞的活性。一般来说，2-(1-羟烷基)- 5，8-二羟基-1，4-萘醌衍生物(6)比2-(1-羟烷基)- 5，8-二甲氧基-1，4-萘醌衍生物(7)的细胞毒性要强，这表明对细胞的毒性作用主要是氧化还原作用，而不是亲电性造成的。在前述的两类衍生物中的C-1′位置引入烷基和酰基生成2-(1-烷氧基-4-甲基戊基)或2-(1-酰氧基-4-甲基戊基)的衍生物，在引入C-1′引入烷基或酰基时细胞毒性并未得到改善。另一方面，在体内测试中表明，和细胞毒性相比，2-(1-酰氧基烷基)-DHNQ衍生物或者2-(1-烷氧基烷基)-DHNQ衍生物表现出比2-(1-羟基烷基)-DMNQ 或者2-(1-羟基烷基)-DHNQ衍生物具有高的抗肿瘤活性。C-1′的侧链长度决定了其抗肿瘤活性的强度，9到11个碳原子为最佳长度。, 百拇医药(黄周锋 胡筱希 黄建猷 陆国寿 谭晓)