罗 聪，应杰儿

    肠道肿癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，大多数患者在诊断时已经处于疾病晚期[1]。化疗仍是这些肿瘤的主要治疗方法，但是化疗的疗效不尽如人意。分子靶向治疗是近年来治疗血液和实体肿瘤的新手段。分子靶向治疗以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点，在发挥更强的抗癌作用的同时，减少对正常细胞的不良反应，具有专一性和非细胞癌性的特点。随着对存在于结直肠癌发生、发展和转移过程中分子生物学机制的研究，也逐步将这种治疗手段应用于结直肠癌的临床治疗实践。

    Folkman[2]研究发现肿瘤的生长和侵袭转移依赖于新生血管生成，并提出了抗血管生成可以治疗肿瘤的假说，各种针对抗血管生成的靶向治疗药物相继问世。其中，血管内皮生长因子 (VEGF)受体抑制剂贝伐单抗 (Bevacizumab)在临床实践中取得了显著的疗效。现就贝伐单抗在结直肠癌中的应用综述如下。

    1 VEGF及其受体在肿瘤发生中的作用

    VEGF是目前所知道最强的直接作用于血管内皮细胞的促血管形成因子[3]，能诱导内皮细胞增生、蛋白酶的表达、抗内皮细胞凋亡和细胞重组，最终形成毛细血管。人的VEGF基因由8个外显子和7个内含子构成，其mRNA通过不同的剪切方式，编码为不同的VEGF亚型，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-D和VEGF-E，其中VEGF-A缺失外显子6，而VEGF-B缺失外显子 6和 7[4]。该基因的表达受葡萄糖、各种细胞因子 [转化生长因子 (TGF)、血小板衍生因子(PDGF)、胰岛素样生长因子-Ⅰ (IGF-Ⅰ)、重组人血管生成素 -2(Ang-2)、白介素 (IL) -1和IL-6]和外界因素的影响[5]。研究发现人体组织和肿瘤中主要以 VEGF-A和 VEGF-B为主[6]。VEGF受体 (VEGFR) 为酪氨酸激酶受体，分为VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3，除此之外，VEGF还有两个辅助受体，分别为 Neuropilin -1(NRP1) 和Neuropilin-2(NRP2)。不同的VEGF可以与其不同受体相互作用。

    VEGF-A是血管形成因子家族中最重要的成员，其作用于跨膜的酪氨酸激酶受体VEGFR-1和VEGFR-2。与配体结合后，受体产生二聚作用并引起胞质激酶的自身磷酸化，对下游信号分子产生作用。在正常的内皮组织中，VEGFR的表达是很低的;而在肿瘤组织中其表达水平明显升高[7]。这是因为肿瘤的生长和转移必须依赖丰富的营养供应，新生血管的生成为营养物及氧气进入肿瘤组织，把代谢产物运出组织细胞外，并为肿瘤的转移提供了基本条件 ......