肖凤娟，李作孝

    多发性硬化(MS)以中枢神经系统炎症、脱髓鞘和轴索损伤的三联征为主要特征，目前的资料均支持MS是自身免疫性疾病，其自身免疫机制已得到慢性实验性变应性脑脊髓炎(EAE)模型研究及MS患者的免疫系统研究结果的支持。MS的组织损伤及神经系统症状被认为是直接针对自身髓鞘抗原的免疫反应所致，且认为神经变性机制和炎症反应机制这一双重机制共同参与了MS的发病。近年来国际上已将髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)诱导建立的EAE实验模型作为研究MS的主要模型，应用该模型可以再现MS的临床发病过程及疾病的免疫活动性。四环素类抗生素是由放线菌产生的一类广谱抗生素，其抗菌机制在于药物能特异性地与细菌核糖体30S亚基的A位结合，阻止氨基酰-tRNA在该位上的联合，从而抑制肽链的延长，影响细菌蛋白质的合成。目前研究发现，半合成四环素类抗生素除了具有抗菌作用外，还发挥着非抗生素特性，主要包括抑制炎症反应，参与免疫调节过程，促进细胞的凋亡以及抑制血管的生成[1-2]。这些非抗生素效应也使得其在MS的治疗中有着突出的效果。本文主要对半合成四环素类抗生素(米诺环素和多西环素)治疗MS的机制做一综述。

    1 米诺环素

    米诺环素(minocycline)为二甲氨基四环素，是一种具有多生物效应的半合成四环素类药物，口服易吸收，脂溶性高，易透过血-脑脊液屏障，在脑脊液和脑组织均能检测到一定的药物浓度。长期以来，将米诺环素应用于EAE的干预治疗发现，虽然米诺环素不能够阻止重度EAE病情的恶化，但是能使症状延缓6～8 d出现；在症状较轻的EAE模型中，其也可减轻症状，甚至经1个月的治疗后没有出现新的症状[3]。而且初步的临床证据表明米诺环素对MS患者的病灶活动性有所改善。目前研究结果均表明米诺环素治疗MS或EAE模型不是通过单一机制发挥作用，而是由多途径多因素作用的，其作用机制可能有以下几点。

    1.1 抑制基质金属蛋白酶(MMPs) MMPs是一组以无活性酶原形式存在的同源锌离子依赖性内肽酶，其激活后可以增强损伤部位炎症反应细胞的浸润，同时炎症反应过程中产生的炎性趋化因子和促炎因子又可上调MMPs的表达 ......