王丽妍，丁嘉祥，张东亮，刘文虎

    1993年O′Dowd等发现了一种血管紧张素受体——AT1相关的受体蛋白APJ，其与Gi蛋白偶联，54%的跨膜区域与血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的Ⅰ型受体相同，但并不与AngⅡ结合。由于当时未发现其内源性配体，所以称之为孤儿G蛋白偶联受体。1998年，Tatemoto等用反向药理学的方法从牛胃的分泌物中提取并纯化了APJ的内源性配体Apelin。Apelin/APJ系统广泛分布于脂肪组织、肝、肺、肾、心血管系统以及中枢神经系统等全身各组织器官中，具有降低血压、增强心肌收缩力、调节下丘脑-垂体的激素释放、促进排水和调节摄食等多种生物学效应，自发现以来一直是各国学者关注的热点。近年来，有研究显示Apelin/APJ系统与一些促纤维化细胞因子之间存在相互联系，可能参与器官纤维化的发生，但对于不同器官其作用机制也各不相同，尚存在许多争议。本文就Apelin/APJ系统与几种常见的器官纤维化之间的关系及相关机制做一综述。

    1 Apelin/APJ系统与肝纤维化

    肝纤维化是多种慢性肝病进展至肝硬化的中间过程，其特征是以胶原蛋白为主的细胞外基质(ECM)合成与降解失衡。肝星状细胞(HSC)是肝纤维化时过量ECM的主要来源。在病毒、自身免疫、药物、胆汁淤积和代谢等因素的作用下，HSC被激活并大量增殖，发生表型改变，进而分泌过多的ECM沉积于肝脏。这一复杂的病理过程是一系列细胞因子和信号通路共同调控的结果。如转化生长因子β(TGF-β)、血小板源性生长因子(PDGF)等通过Smad通路、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路和磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)通路等信号网络交互影响，共同介导肝纤维化的发生。Apelin/APJ系统与上述信号通路间存在一定的联系，并参与炎症反应、氧化应激和血管的形成，目前认为它具有促进肝脏纤维化的作用。

    Melgar等[1]的研究显示，在体外培养的人HSC中，加入促纤维化细胞因子AngⅡ或内皮素，会引起Apelin的合成增加。Apelin进一步促进HSC分泌Ⅰ型胶原和表达PDGF受体，推测其可能介导肝纤维化的发生。在肝纤维化患者的肝脏组织中，观察到APJ受体的表达上调，并参与血管的重构[2]。对于胆管闭锁致肝纤维化的患者，同样观察到肝脏局部Apelin/APJ系统的异常活化，Apelin的表达量与纤维化的程度呈正相关，可作为判断疾病预后的指标[3]。肥胖和慢性丙型肝炎是导致肝纤维化的两个常见病因，有研究显示，患有上述两种疾病的患者，其血清Apelin水平显著高于正常人 ......