李成刚，晏 勇

    阿尔茨海默病(AD)是引起老年痴呆的最常见的一种神经元变性疾病，其临床核心症状是逐渐发生的记忆力下降，语言、视空间功能障碍，患者可出现感觉、运动系统功能障碍。AD患者的平均生存期约为10年，但本病进展速度是可变的。随着人们预期寿命的逐步提高，特别是在工业化国家，AD已成为很严重的健康问题。1994年，Sparks 等[1]报道，摄入高胆固醇饮食会增加兔脑组织中β-淀粉样蛋白(Aβ)的沉积；经过20余年的研究发现，胆固醇与AD的发病机制之间有着重要联系。神经元膜胆固醇水平的改变和(或)胆固醇在亚细胞结构中的分布被认为与Aβ的形成、异常聚集、神经毒性以及降解有着潜在关联。本文就以上内容做一综述。

    1 胆固醇与Aβ的产生

    1.1 细胞水平的研究 Bodovitz等[2]和Frears等[3]采用原代神经细胞以及周围细胞进行研究，发现提高胞内胆固醇水平会明显增加Aβ的产生，减少α分泌酶裂解淀粉样前体蛋白(APP)的量。研究发现，当采用甲基-β-环糊精脱去细胞膜的胆固醇或使用羟甲基戊二酰单酰辅酶A还原酶抑制剂(HMGCRI)处理细胞后，α分泌酶的功能增强了且Aβ的产生减少了[4-6]。因此，有理由相信细胞胆固醇水平与APP的代谢有着重要关联。已经明确的APP代谢关键酶有3个，分别是α分泌酶、β分泌酶以及γ分泌酶；APP代谢有两个路径，即α路径和β路径。目前研究认为，α分泌酶主要存在于含胆固醇较低的非脂筏域(nonraft domains)，而β分泌酶以及γ分泌酶主要存在于含胆固醇丰富的脂筏域中。那么细胞膜中以及胞内胆固醇的改变是如何引起APP代谢发生改变的呢？一种较合理的解释是，膜脂质成分发生改变后影响了APP在细胞膜中的定位，同时不同程度地影响了与APP代谢相关的剪切酶，从而引起APP的剪切发生改变，最终影响Aβ的产生。在海马神经元体外培养研究中发现，当细胞膜的胆固醇减少25%以内时会促进β内分泌酶裂解APP，从而增加Aβ的生成；当细胞膜的胆固醇减少大于35%时，会引起Aβ生成减少。因此，有理由认为胆固醇减少的程度在Aβ的产生中可能具有重要作用。Abad-Rodriguez等[7]指出细胞膜胆固醇水平的轻微降低可以激发β位点剪切酶(BACE1)从脂筏移位，促进其与APP在非脂筏域中靠近，从而增加APP裂解为Aβ的可能。Marquer等[8]研究发现，局部胆固醇超载时不会直接影响Base1的催化活性，却能够激发APP-Base1在脂筏聚集，从而使得Base1更容易与APP的β位点结合，最终引起Aβ产生增加 ......