刘阳春，李 浪

    目前，基因治疗在心血管疾病中的应用日益广泛，但如何实现基因的高效转染一直备受关注。众所周知，基因直接注入后易被血液中的酶快速降解，其治疗作用不能通过裸露的基因实现；而腺病毒可能成为基因发挥治疗作用的有效载体[1]，其转染率高，但因存在肝毒性、致癌、致畸等作用而难以推广应用；裸质粒虽避免了上述不利影响，但转染率低[2]。近年来，靶向超声造影剂已成为国内外的研究热点，不仅可用于病变组织的靶向分子显像，也可与药物或基因等偶联，用于病变部位的靶向治疗，是一种高效、安全、具有靶向性的非病毒基因传输技术[3]。本文就超声靶向破坏微泡(UTMD)介导基因传输在心血管疾病中的研究进展做一综述。

    1 基因治疗心血管疾病的现状

    外源基因要到达靶组织发挥治疗作用，需要具备如下条件：(1)外源基因进入血循环后应避免被免疫系统或DNA酶降解；(2)能透过内膜屏障进入细胞体内；(3)避免被细胞体内的溶酶体降解；(4)能进入细胞核内发挥基因治疗作用。裸露的外源基因进入血循环后可被血液中的酶快速降解，因此要实现基因的靶向传输需借助载体。目前，基因载体主要包括病毒类载体[4]和非病毒载体[5]。

    病毒类载体主要来源于腺病毒相关病毒、反转录病毒和慢病毒等，其中腺病毒[6]是应用较为广泛的病毒类基因传输载体，具有较高的基因转染率。Suckau等[7]利用腺病毒及腺病毒相关病毒运载干扰RNA，经主动脉途径注入心力衰竭大鼠体内，结果显示RNAi可使心肌细胞内受磷蛋白表达沉默，进而改善心力衰竭大鼠的血流动力学，证实病毒类载体可增加外源基因在靶组织的转染率而发挥治疗作用。虽然存在上述优点，但病毒类载体因存在潜在的肝毒性、致癌、致畸作用及免疫原性而难以推广应用[8-9]。非病毒类载体包括化学方法(如脂质体法)和物理方法(如基因枪、电击法等)。与病毒类载体相比，非病毒类载体避免了上述缺点，并可携带分子量较大的基因[10]。裸质粒是其中应用较多的一类，但易被血浆中的DNA酶降解，脂质体联合裸质粒介导基因传输虽对裸质粒起到了一定的保护作用，却同样存在转染率较低的问题[11]。物理方法作为一种侵入性基因传输方法，虽可实现基因的传输，但会带来不同程度的组织损伤[12]。因此如何实现基因安全、有效的传输一直备受关注。

    2 UTMD介导基因传输的理论基础

    UTMD是指携带药物或基因的超声微泡造影剂到达特定组织时，利用高机械指数的超声辐照破坏微泡，使微泡携带的药物或治疗基因在特定组织释放，从而达到对病变部位的靶向治疗 ......