唐伟良，池菊芳，彭 放，郭航远

    肺动脉高压 (pulmonary arterial hypertension，PAH)是严重威胁人类健康的致命性疾病，其特点是肺血管阻力逐渐增高，最终导致右心衰竭和死亡[1]。PAH有两个典型的病理改变，即肺动脉内皮功能障碍和血管重构[2]。研究表明，在PAH的病理状态下，基质金属蛋白酶(MMPs)及其组织抑制剂 (TIMPs)的表达均出现上调，两者之间处于一种失衡状态[3-5]。MMPs/TIMPs失衡参与了细胞过度增殖和细胞外基质 (ECM)沉积[6]，在血管重构的发生发展过程中起到了十分重要的作用。

    MMPs是一组包含了超过20种金属蛋白酶的蛋白酶超家族，可以降解ECM的多种成分;而TIMPs是MMPs的内源性特异性抑制剂，包括 TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4 4个成员，可以通过与MMPs进行1∶1的结合而抑制MMPs的活性[7-8]。目前认为，MMPs 在血管重构的发展中扮演了重要角色，有大量研究试图通过抑制MMPs的活性而达到减轻PAH的目的。然而，这些研究所得到的结果并不完全一致[9-11]，有些发现抑制MMPs可以改善PAH，而有些恰恰相反。显然，抑制MMPs可能并不是改善PAH的合理途径。为进一步探讨改善PAH的有效方法，本文深入分析了PAH病变血管的病理改变，发现对于血管重构来说，TIMPs的参与同样不可或缺，并提出:对于已经发生严重重构的肺血管，减弱TIMPs的表达或许可以改善血管重构和血管内皮修复功能，最终减轻甚至逆转重症PAH。

    1 抑制TIMPs表达可能改善血管重构

    ECM沉积和细胞增殖是血管重构的两个重要病理变化，而MMPs/TIMPs的失衡参与了这些病变过程。在生理状态下，血管壁内的MMPs和TIMPs之间保持一个动态平衡，相互维持着ECM的稳态。但是在PAH病理状态下，这一平衡被打破。MMPs通过降解ECM为平滑肌细胞及成纤维细胞等提供迁移的空间，并且释放出ECM中结合的大量生长因子，进一步促进细胞的迁移、增殖、生长等活动。同时，平滑肌细胞和成纤维细胞可以进一步分泌ECM而促进ECM沉积。细胞的过度生长和ECM过度沉积直接参与了血管重构的发生。因此，有大量研究试图通过抑制MMPs的活性而达到减轻PAH的目的。部分研究也确实发现，通过TIMPs基因转染或MMPs化学抑制剂的干预可以改善野百合碱诱导的 PAH[9-10]。然而，有些学者得到的结果却恰恰相反，Vieillard-Baron等[11]研究发现，通过TIMPs基因转染或多西环素的使用来抑制MMPs活性 ......