李 娇，张 晟，胡蕴慧，张 瑾

    乳腺癌是西方国家女性最常见的上皮细胞恶性肿瘤，仅2012年美国新增乳腺癌病例20万，死亡3.9万[1]。目前，我国女性乳腺癌的发病率也呈逐年上升趋势，死亡率在女性恶性肿瘤中居第3位。乳腺癌的发生是一个复杂的过程，与多种基因的改变相关，基因组不稳定性是其发生发展的重要分子机制。因此，本文对基因组不稳定性与乳腺癌的关系做一综述。

    1 基因组不稳定性的概念与类型

    基因组不稳定性是人类肿瘤的一个显著特征[2]，也称为“突变表型”，被认为是与肿瘤发生相关的一系列细胞的积累突变[3]，在早期癌变过程中导致作为“基因看管者”的DAN错配修复系统的相关基因功能障碍。

    基因组不稳定性常见类型有两种，即核苷酸水平的不稳定性与染色体水平的不稳定性。核苷酸水平的不稳定性主要包括DNA修复基因功能障碍与微卫星不稳定性(MSI)。DNA修复基因功能障碍主要是与错配修复、核苷酸切除修复(NER)、 碱基切除修复(BER)和双链断裂修复(DSB)相关的基因障碍。微卫星是由1～ 5个核苷酸组成的具有高度多态性的简单串联重复序列,MSI是这些简单重复序列的异常改变，多由DNA 错配修复基因(hMSH2,hMLH1,hPMS2,hMSH6)失去正常修复能力引起。MSI在结直肠癌、卵巢癌和内膜癌中较为常见，并与肿瘤的进展相关，但在乳腺癌中罕有报道[4]。染色体不稳定(CIN)是指细胞在有丝分裂过程中发生的染色体数目或结构的异常,可能是获得额外的整个或部分染色体,也可能是丢失整个或部分染色体。CIN 在乳腺癌的致病过程中起到重要作用。据统计,有60%～80%的乳腺癌表现为CIN,通常一个细胞内含有40～60条染色体。

    在肿瘤细胞中还存在另一种基因不稳定性——表观遗传学变化，即在不改变DNA序列的前提下，通过某些机制引起可遗传的基因表达或细胞表型的变化，如DNA甲基化、组蛋白修饰。表观遗传学的改变在乳腺癌的发生、发展和转移过程中同样发挥着重要作用。

    2 基因组不稳定性与乳腺癌

    2.1 核苷酸水平的不稳定性与乳腺癌 在核苷酸序列水平，DNA损伤可以以单点突变和移码突变出现，从而改变基因的表达或导致截短蛋白的出现。癌症易感基因BRCA1和BRCA2在DNA修复、转录、细胞周期调控中发挥着重要作用[5]，其胚系突变是与肿瘤相关的基因组不稳定性的一个重要组成部分，近80%的遗传性乳腺癌伴有BRCA1和BRCA2基因突变。BRCA1基因突变可以引起乳腺癌相关的基因(如MYC、STAT1、JAK1、CCD1、ID4)表达产物的改变 ......