李 翔，李新志

    腰椎间盘退变 (LDD)是引起一系列脊柱疾病的主要原因，但现有的保守治疗及手术治疗均是针对患者临床症状[1]，并不真正符合LDD的发病机制及病理生理学特点。为寻求更好的治疗方法，基因治疗逐渐进入人们的视线并成为近些年研究的热点。LDD基因治疗主要涉及目的基因的筛选、载体的选择、转染方法和转基因的表达调控等，现就其研究进展综述如下。

    1 基因治疗的必要性

    LDD是由基因因素和环境因素相互作用的多因素疾病。Battié等[2-3]对不同环境下成长的同卵双胞胎进行的长期研究显示，LDD可能主要受遗传因素的影响，环境因素的影响可能非常有限。Patel等[4]通过人口数据库系统对犹他州的1 264例LDD患者进行健康和家谱分析，发现LDD患者有明显的家族聚集性。Kepler等[5]认为许多特定的遗传风险基因与LDD密切相关，个人发生LDD风险的75%可归因于遗传因素。传统观点认为基因治疗主要针对的是经典遗传性疾病，但基因治疗技术的进步揭示了其在后天获得性慢性疾病中的潜在用途。由LDD引发的腰椎疾病也是基因治疗的良好适应证[6]。基因治疗的主要方法是利用载体将治疗性基因转染到靶细胞内，转基因细胞就会持续产生治疗所需的产物。虽然基因治疗的技术要求复杂，但一旦成熟应用于临床，可以想象，一次基因或蛋白因子注射会给患者带来多么大的好处。

    2 目的基因

    对于基因治疗而言，找到与疾病发生发展密切相关的目的基因是关键问题。目前，常用候选基因的方法来识别与LDD相关的目的基因，并发挥了一定的作用。目前研究热门的候选基因主要有以下几种。

    2.1 细胞外基质蛋白 (ASPN)基因

    ASPN基因因与骨关节炎相关而成为LDD的候选基因。Song等[7]应用微点阵和原位杂交技术对中国和日本LDD队列进行了研究，发现ASPN基因的表达随年龄增长和腰椎间盘的退变而升高，其中D14基因型占多数，且与LDD具有高度相关性。荟萃分析结果显示，在两个队列中，个人携带至少一个D14等位基因发生LDD风险的比值比分别为1.66和1.79，表明东亚人群ASPN基因与LDD密切相关。

    2.2 软骨中间层蛋白 (CILP)基因

    CILP是关节软骨的重要结构，与骨关节炎密切相关。Wang等[8]利用兔子腰椎退变动物模型对CILP基因在腰椎间盘组织中的表达和表达调节机制进行研究表明，正常情况下CILP基因在兔子腰椎间盘组织中高表达，其表达水平随兔龄增长及腰椎间盘的退变程度加重而持续上调;骨形态发生蛋白 -2(BMP-2)通过激发CILP基因启动子的活性诱导CILP的表达 ......