孟翠翠，罗治彬

    转移是恶性肿瘤的重要生物学特征，淋巴结转移是恶性肿瘤转移的重要途径。淋巴管生成可以促进恶性肿瘤的淋巴结转移，进一步促进恶性肿瘤的远处转移，此过程涉及复杂的分子调控机制。本文介绍了淋巴系统的构成、作用及胚胎时期淋巴管的生成，肿瘤淋巴管生成的分子调控机制，淋巴管生成促进肿瘤转移的可能机制及抗肿瘤淋巴管生成治疗的可能途径。

    1 淋巴系统及胚胎时期淋巴管的生成

    淋巴系统是由淋巴管和淋巴器官组成的复杂网络系统，在维持机体血液和组织液的平衡、保证机体的营养和氧气供应、排泄代谢物等方面起着重要作用；同时形成机体的免疫系统，参与免疫反应。

    淋巴管的生成在胚胎时期是非常活跃的，在成年时期较少发生。胚胎时期的淋巴管是从颈静脉出芽形成的。当一部分静脉内皮细胞开始表达同源异型核转录因子-1(Prox-1)时，原始的淋巴管囊即开始形成[1]。这些静脉内皮细胞在血管内皮生长因子(VEGF)-C高梯度的指引下开始迁移，形成管状结构[2]。Prox-1只是暂时性的表达在静脉内皮细胞，随后淋巴内皮细胞的分化是由转录因子Sox18、COUP-TFⅡ、miR-181和miR-31共同调控的[3-5]。

    2 恶性肿瘤淋巴管生成的分子调控机制

    人乳腺癌、胃癌、结直肠癌等前哨淋巴结的转移往往是肿瘤转移的第一步。肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管，转移到前哨淋巴结，进而转移到远处淋巴结，随血流播散到远处器官。因此，淋巴管生成在肿瘤转移中发挥着重要作用。目前动物模型研究和临床标本的检测均提示乳腺癌[6]、胃癌[7]、头颈部肿瘤[8]等多种恶性肿瘤中存在淋巴管生成。

    肿瘤淋巴管生成，指从已经存在的淋巴管出芽、增殖形成新的淋巴管，或者从循环中的淋巴内皮祖细胞生成新的淋巴管。肿瘤细胞、肿瘤间质细胞以及肿瘤微环境中浸润的炎性细胞产生的细胞因子促进了瘤内、瘤周淋巴管的生成。这些细胞因子中最重要的两种淋巴管生成因子是VEGF-C[9]和VEGF-D[10]，其通过与淋巴内皮细胞上的血管内皮生长因子受体-3(VEGFR-3)结合，引起VEGFR-3二聚化、酪氨酸残基磷酸化。磷酸化的VEGFR-3通过与接头蛋白Shc、Grb2结合，激活Akt、JNK、Erk信号通路[11-12]，引起淋巴内皮细胞的增殖、迁移、管状结构的形成。P42/P44 MAPK信号通路也参与了VEGFR-3信号通路的激活[11]。其他与淋巴管生成有关的因子有胰岛素样生长因子-1、VEGF-A、环氧化酶-2、肝细胞生长因子、成纤维细胞生长因子-2、血小板源性生长因子、血管生成素-2等 ......