李雅楠，邢邯英，郝玉宾

    乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。2012年，乳腺癌占美国女性新确诊肿瘤的首位，占女性肿瘤相关病死率的第二位[1]。乳腺癌的发生发展是涉及多因素的复杂过程，2005年，Iorio等[2]首次提出人乳腺癌组织中存在微小RNA(microRNAs，miRNAs)的表达改变。随着对miRNAs研究的深入，人们发现miRNAs广泛而稳定地存在于血清、血浆、组织液及各类体液等细胞外液中，即循环miRNAs[3]。在疾病状态如肿瘤、免疫性疾病、循环系统疾病等情况下，miRNAs的表达谱发生异常改变。现就循环miRNAs与乳腺癌的相关研究进展做一综述。

    1 循环miRNAs

    1.1 简介 miRNAs是一类广泛存在于动植物体内的长度为18～25个核苷酸的内源性非编码单链微小RNA，具有高度的遗传稳定性。miRNAs主要通过与靶mRNA 3′非翻译区(3′-UTR)特异性结合，引起靶mRNA降解或翻译抑制，发挥对基因表达的转录后调节作用。1993年，Lee等[4]在秀丽隐杆线虫体内发现了miRNAs家族的第一个成员lin-4，其能在翻译水平抑制核蛋白表达，从而调控幼虫的发育进程。随后，科学家们通过随机克隆和高通量测序、微阵列芯片、生物信息学预测等方法在动植物中发现了多种miRNAs。据miRBase数据库(http：//www.mirbase.org/)统计，至2012年8月已发现miRNAs 21 264个。据预测，50%以上的mRNA是miRNAs的靶点，并且每个miRNA可调控高达数百个靶基因[5]。2008年，Lawrie等[6]首次报道在B细胞淋巴瘤患者血清中发现miR-155、miR-210及miR-21表达水平升高。之后大量实验证实miRNAs可以广泛而稳定地存在于细胞外液，如血清、血浆、组织液及唾液、鼻腔分泌物、尿液等各种体液[7-9]，统称为循环miRNAs。循环miRNAs对核糖核酸酶(RNase)、极端pH、温度不敏感，不受反复冻融、长期保存、酸碱处理等影响[10]。良好的稳定性及肿瘤相关性使得循环miRNAs成为肿瘤等疾病的非创伤性新型生物标志物，是肿瘤诊断与防治的研究热点。

    1.2 来源 研究发现，循环miRNAs或存在于外体(exosomes)、外来体样囊泡(exosome-like vesicles)、微粒体(microparticles)和凋亡小体(apoptotic bodies)等微囊结构中[11]，或包裹于高密度脂蛋白和RNA结合蛋白(如Ago2、核仁磷酸蛋白1)之中[12-13] ......