徐建梅，刘风玲，陈 浩

    肿瘤干细胞(cancer stem cells,CSCs)最早被发现于血液系统的恶性肿瘤中，指肿瘤组织中存在的一小群具有自我更新和分化潜能的细胞或具有干细胞样能力的肿瘤细胞亚群，与肿瘤发生、发展、复发、转移、放疗和化疗的敏感性降低及耐药性密切相关[1]。近年来，人们对CSCs方面的研究不断取得突破，目前已发现CSCs中存在多种信号通路，如Wnt/β-catenin、Hedgehog、Notch、Bmi-1和BMP等，若出现突变和异常激活可导致肿瘤的发生。Wnt信号通路是一条研究较为清楚的信号通路，是一条多环节、多作用位点的开放式途径。

    Wnt信号通路是高度复杂且和人类很多疾病相关联的通路，因为该通路主要作用于胚胎形成、人类组织修复，针对该通路的靶向药物并不会引起明显的毒副作用及毒性[2]。然而靶向Wnt信号通路的尝试并没有取得很大的成功，至今没有临床可批准的用药，这可能是由于Wnt信号通路下游基因药物的靶向选择问题[3]。很多研究已经报道恶性肿瘤中存在通路上游组成部分的灭活，包括SFRP和DKK家族成员，其扮演着肿瘤形成过程中看门蛋白的关键角色[4]，同时细胞外的蛋白由于其在通路中相对应的上游的位置，也可能成为药物靶点。本文将主要对Wnt信号通路在多种实体肿瘤中的最新研究进展进行阐述，深入探讨Wnt信号通路的作用机制，为逆转肿瘤多药耐药性提供新的研究方向。

    1 Wnt信号通路的概况

    Wnt是一种富含半胱氨酸的分泌型糖蛋白，通过旁分泌或自分泌在发育过程中调控增殖，发挥促进因子的作用。Wnt信号通路主要由以下几种蛋白组成：Wnt蛋白、卷曲蛋白(frizzled，Frz)、低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6(LRP 5/6)、散乱蛋白(dishevelled，Dsh)、糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)、结肠腺瘤性息肉病蛋白(APC)、酪蛋白激酶1(CK1)、轴蛋白(axin)、β-连环蛋白(β-catenin)、钙黏蛋白(E-cadherin)、T细胞因子/淋巴样增强因子(TCF/LEF)。Wnt蛋白与其细胞膜表面的Frz家族跨膜蛋白(Fz)受体结合后，其配体可以参与信号传导[5]，并可能激活细胞内的3条信号通路：(1)Wnt/β-catenin信号通路,此通路通过稳定核内β-catenin激活靶基因，其在胚胎发育和肿瘤中的功能已基本阐明；(2)Wnt/Ca2+信号通路,此通路由Wnt5α和Wnt11激活，引起细胞内Ca2+增加和Ca2+敏感信号成分的激活，如钙调蛋白依赖的激酶和激活T细胞核因子 ......