秦永亮，李永军，史 敏

    Notch1信号通路在正常T细胞的形成过程中发挥重要作用，其异常突变可通过多基因、多通路共同作用诱导急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)的发生。经过大量研究，Notch1信号通路异常诱导T-ALL的机制已经部分阐明，并针对Notch1信号通路进行治疗做了大量的尝试，取得了一定的进展，但在取得进展的同时也随之产生了一系列新的问题。本文就近些年Notch1信号通路与T-ALL的研究进展做一综述。

    1 Notch信号通路

    Notch广泛存在于多种物种中，在进化上高度保守，介导的信号通路在胚胎发育以及成熟组织的自我更新过程中发挥多种生物学作用，主要包括维持干细胞活性、促进细胞分化与增殖等[1-2]。相邻两个细胞Notch1受体与配体结合后,Notch1信号通路随即激活，经三步水解反应，从细胞膜上释放其胞内活性成分ICN1(intracellular domain Notch1)，ICN1最终定位于细胞核内，参与转录激活复合体的形成，经一系列中间过程最终激活下游靶基因Hes-1等的转录，对细胞分化起始过程进行简单却精确的调控。

    Notch信号通路在T细胞形成与发展的多个阶段发挥作用，在定向造血干细胞移行至胸腺过程中，Notch1促使其向T系转变，并阻止非T系的发生。在T细胞的成熟过程中，活化型Notch1是不可或缺的。此外，在转录激活方面，Notch1信号通路具有至关重要的作用。动物实验表明，Notch1能提高胸腺细胞的活力，使其通过β选择，随着Notch1介导的抗凋亡通路进一步加强，最终被Pre-TCR取代[3]，Notch1表达随即明显下调[4]。

    2 Notch1信号通路与T-ALL

    2.1 Notch1异常与T细胞发育改变 在胸腺中，Notch1对T细胞前体的分化与发展有着至关重要的作用[5-6]，选择性失活的Notch1信号通路可使增殖分化的T淋巴细胞停滞，而当Notch1过度活化时，则可使骨髓中出现异位的T细胞[7]。T细胞发育的多种关键因子是由Notch1调控的基因转录生成的，主要包括：PTCRA、Myc、IL-7RA等。

    2.2 Notch1信号通路异常与T-ALL的发生 有报道指出，Notch1信号通路异常激活是T-ALL发病过程中一个重要的事件[8-10]。近些年来大量研究结果显示，ICN1增多与T-ALL的发生有很大关联，将ICN1植入动物小鼠体内，能100%诱发小鼠T-ALL[11]。有关Notch1信号通路的突变，多集中于HD区与PEST区 ......