王加峰，张有成

    2型糖尿病是一种代谢紊乱性疾病，其主要特点是胰岛素抵抗(IR)、胰岛素缺乏及高血糖。流行病学调查显示，糖尿病患者和糖尿病前期的年龄标准化患病率分别为9.7%(男性10.6%、女性8.8%)和15.5%(男性16.1%、女性14.9%)[1]。糖尿病的发生发展与肥胖、遗传等因素有关[2]。最新研究表明肥胖及糖尿病与Wnt信号通路及分泌型卷曲相关蛋白(SFRP)5有一定关联[2-3]。本文就此作一综述。

    1 Wnt信号通路与糖尿病

    1.1 Wnt通路组成及功能 Wnt信号通路由胞外配体Wnt蛋白、跨膜受体Frizzled蛋白(Fz蛋白)及低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6(LRP5/6)，胞内信号分子β-Catenin、散乱蛋白(Dsh)、结肠腺瘤样息肉病蛋白(APC)、糖原合成酶激酶(GSK)-3p、轴蛋白(Axin)及核内转录因子T细胞因子(TCF)/淋巴细胞增强因子(LEF)等构成[4]。其主要通过依赖Wnt/β-catenin经典途径和非依赖Wnt/β-catenin非经典途径。非经典途径包括Wnt/Ca2+通路、Wnt/c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路、Wnt/Ror2通路[5]、Wnt/RYK[6]和Wnt/mTOR[7]等。

    1.2 Wnt信号通路在糖尿病中的作用机制 近年研究发现Wnt通路与肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生也密切相关。肥胖是导致2型糖尿病发病的主要促进因素之一,且Wnt信号通路是脂肪细胞分化的主要调节者。因此Wnt信号通路可通过影响脂肪生成而增加糖尿病发生的风险。有研究显示Wnt/β-catenin信号通路及Wnt5a介导的非经典途径均可通过抑制前脂肪细胞中PPARγ和C/EBPα，从而抑制脂肪形成及肥胖的发生[8-9]。但基因研究表明，Wnt5a亦可通过与酪氨酸激酶样孤儿受体2(ROR2)结合，拮抗经典Wnt信号通路而促进脂肪形成[10]。

    Wnt信号通路可以调节胰岛β细胞的增殖、活化和凋亡影响胰岛素的代谢，在糖尿病的发病机制和治疗中有重要价值。Rulifson等[11]发现，在体外培养的胰岛细胞或胰岛中加入纯化的Wnt3a蛋白，可以促进cyclin D2和PITX2的表达，最终引起β细胞的增殖；体内β-catenin的活化可以增加胰岛素的分泌和血清水平，加强葡萄糖处理。且非经典通路的Wnt5a/Fz2(或Fz5)信号途径在胰岛素阳性细胞迁移和胰岛形成中发挥作用。最近在STZ诱导的糖尿病大鼠模型中发现，以β-catenin为核心的上游基因APC和下游基因c-Myc在胰岛再生过程中均出现表达并上调 ......