程 瑾，胡顺安

    瘦素在机体众多生理生化过程中发挥着重要的调节作用[1]。中枢神经系统存在大量的瘦素及其受体，这是瘦素信号调节大脑生理功能的物质基础[2]。目前研究表明，瘦素对海马功能有调节作用[3-4]。瘦素的下游靶点脑源性神经营养因子(BDNF)参与下丘脑摄食调节[5]，而脂质代谢异常与神经退行性疾病尤其阿尔茨海默病(AD)相关[6-7]。临床研究表明，糖尿病患者罹患AD的风险增加，提示内分泌疾病与神经退行性过程相关[8]。本综述旨在讨论瘦素在神经系统疾病中的作用，主要从神经保护作用和促进记忆两个方面进行阐述。

    1 瘦素在中枢神经系统中的生理作用

    1.1 瘦素调节能量平衡及下丘脑神经内分泌功能 瘦素基因编码16 kDa的多肽瘦素，瘦素与其受体(Ob-R)结合介导细胞内信号途径并发挥生理功能。以往研究表明，Ob-R缺乏小鼠(ob/ob小鼠)易发展至病态肥胖和糖尿病，血浆瘦素水平与体脂含量高度相关[9]。Ob-R主要位于下丘脑，参与调控能量平衡。Ob-R还存在于脑干5-羟色胺(5-HT)能神经元，瘦素通过抑制脑干神经元5-HT的合成和释放来调节食欲和能量消耗。除了调节能量平衡及下丘脑神经内分泌功能外，瘦素在大脑还有更广泛的作用。

    1.2 瘦素调节神经元兴奋性及突触可塑性 瘦素可激活海马神经元K+通道，调节其兴奋性。另外，ob/ob小鼠空间学习能力受损。瘦素信号可能影响神经元兴奋性及突触可塑性[10]。

    黑质也存在Ob-R mRNA表达。此外，瘦素还能调节中脑边缘多巴胺系统[2，11]，对多巴胺能神经元的神经递质产生影响，如增加酪氨酸羟化酶含量和调节多巴胺转运蛋白活性等[2]。

    另外，Ob-R在培养的海马神经元和胶质细胞共表达[12]。瘦素是海马功能的关键调节剂，瘦素对海马谷氨酸受体尤其NMDA和AMPA受体功能有影响，两者是学习记忆和癫痫等神经系统疾病的重要调节因素[13-15]。此外，瘦素还能对抗红藻氨酸(kainate acid，KA)导致的兴奋性神经毒性、调节突触可塑性和树突形态[13]。

    2 瘦素是神经保护剂

    体外模型研究表明，瘦素对多巴胺能细胞及其他类型的细胞和脑区都有神经保护作用[7，16-17]。因此，瘦素对AD和帕金森病(PD)等神经系统疾病治疗有潜在的应用价值。

    2.1 瘦素在AD中的作用 AD是一种多因素导致的神经退化性疾病，其特点是渐进性神经元丢失、胶质细胞增生和两种疾病标志物的积聚：老年斑〔β淀粉样蛋白(Aβ)聚集〕和神经元纤维缠结(tau蛋白磷酸化)[18-19] ......